Abstract
Presentiamo due casi di meningite batterica causata da Haemophilus influenzae tipo b (Hib) che si sono sviluppati pochi giorni dopo la vaccinazione Hib coniugata. Questo fenomeno del periodo di tempo provocatorio post-immunizzazione è rivisto e discusso. Questi casi servono a ricordare ai clinici il rischio, anche se raro, di malattia invasiva da Hib nel breve periodo dopo un’immunizzazione riuscita.
1. Introduzione
Haemophilus influenzae tipo b (Hib) era la principale causa di meningite batterica nei bambini di tutto il mondo fino all’introduzione del vaccino coniugato Hib nei primi anni ’90. Da allora, l’incidenza della malattia Hib è diminuita drasticamente nei paesi ad alto reddito e praticamente eliminata in alcune parti degli Stati Uniti e dell’Europa. Nel 1994, il vaccino coniugato Hib è stato introdotto nel programma di vaccinazione nazionale israeliano. Nel 1997, è stato adottato un programma di vaccinazione a quattro dosi, somministrate a 2, 4, 6 e 12 mesi di età. La sorveglianza prospettica ha stimato che l’efficacia del vaccino era del 95% (95% CI 92-96%) contro qualsiasi malattia invasiva e del 97% (95% CI 93-98%) contro la meningite batterica.
Tuttavia, negli ultimi 20 anni, ci sono state alcune segnalazioni di malattia invasiva Hib entro un breve periodo dopo la somministrazione del vaccino. Questo rapporto descrive due bambini in cui la meningite da Hib si è sviluppata pochi giorni dopo la vaccinazione. Questi casi servono come promemoria per i medici di un fenomeno di elevato rischio di infezione e apparente fallimento del vaccino nel breve periodo dopo l’immunizzazione Hib.
2. Case Reports
2.1. Caso 1
Una bambina di 10 settimane si è presentata in un altro ospedale con febbre, rifiuto di mangiare, respirazione irregolare e ipertonicità di 48 ore. Tutti i sintomi sono iniziati un giorno dopo aver ricevuto la prima dose del vaccino combinato Infanrix-IPV+Hib (un vaccino combinato contro le infezioni da difterite, tetano, pertosse, polio e Hib). I suoi genitori hanno riferito che era stata perfettamente sana il giorno prima della vaccinazione.
L’anamnesi precedente ha rivelato che la paziente era nata a 31 settimane di gestazione dopo la rottura prematura delle membrane; la febbre materna è stata documentata durante il parto. È stata ricoverata nell’unità di terapia intensiva neonatale e trattata con antibiotici empirici per 3 giorni in attesa dei risultati dell’emocoltura. Il resto del suo ricovero è stato senza problemi, ed è stata dimessa all’età di 5 settimane in buone condizioni mediche.
Al presente ricovero nell’altro ospedale, si sospettava una meningite batterica sulla base del conteggio anormale delle cellule del liquido cerebrospinale (CSF) (2358/mm3, con predominanza di neutrofili 60%), delle proteine e del glucosio (235 mg/dL, 1 mg/dL, rispettivamente) nonostante i risultati negativi della microscopia diretta di un campione CSF. Il trattamento empirico con ceftriaxone, vancomicina e desametasone è stato iniziato. Due giorni dopo, entrambe le colture del sangue e del CSF sono cresciute Haemophilus influenzae, che è stato identificato come tipo b utilizzando il test di rilevazione dell’antigene basato sull’agglutinazione al lattice. Lo stato clinico del paziente è migliorato gradualmente nei 4 giorni successivi, quando è stata notata una febbre secondaria oltre a nuove crisi. Il trattamento con fenobarbital è stato iniziato, e il paziente è stato trasferito al nostro centro medico terziario.
Al ricovero nel nostro reparto, lo studio di risonanza magnetica (MRI) ha rivelato raccolte di liquido subdurale nella fossa posteriore e intorno agli emisferi. Dato il deterioramento clinico e neurologico del paziente e gli alti livelli di marcatori infiammatori, è stata fatta una diagnosi provvisoria di empiema subdurale. La paziente è stata trasferita al reparto di neurochirurgia dove è stata sottoposta a una craniotomia bilaterale. I risultati includevano un empiema subdurale con grave edema cerebrale. L’empiema è stato drenato. Il trattamento antibiotico è stato continuato e combinato con un trattamento anticonvulsivante e di supporto, portando a un graduale miglioramento.
La paziente è stata dimessa dal nostro istituto dopo 20 giorni, durante i quali ha ricevuto ceftriaxone. Alla sua dimissione, era clinicamente stabile e aveva risultati normali all’esame neurologico, tranne una lieve ipertonicità del braccio sinistro e un lieve torcicollo sinistro. Nelle visite di follow-up, 2 mesi dopo e all’età di 1 anno, l’audiometria con risposta evocata dal tronco encefalico (BERA) era nella norma. C’era un lieve ritardo di sviluppo globale con risultati normali all’esame neurologico.
2.2. Caso 2
Un bambino di 5 mesi si è presentato al nostro ospedale con febbre, apatia, vomito e diarrea di 24 ore. Tutti i sintomi sono iniziati 6 giorni dopo aver ricevuto la seconda dose del vaccino Infanrix-IPV+Hib. I suoi genitori hanno riferito che era stato perfettamente sano il giorno prima della vaccinazione.
La storia medica passata era irrilevante. Il paziente è nato dopo una normale gravidanza a termine e un parto vaginale. Ha ricevuto la prima dose di vaccino Infanrix-IPV+Hib all’età di 2 mesi senza eventi avversi.
Al ricovero, il paziente era febbrile e apatico, con respirazione grugnente e una fontanella rigonfia. La puntura lombare ha rivelato un conteggio dei globuli bianchi di 4.000 cellule/mm3, 95% di neutrofili segmentati e un livello di glucosio di 8,4 mg/dl (il livello di proteine non è stato calcolato a causa di un problema tecnico). La colorazione di Gram del CSF era negativa. Il trattamento empirico con ceftriaxone, vancomicina e desametasone è stato iniziato. Dopo 36 ore, l’emocoltura ha coltivato Haemophilus influenzae, che è stato successivamente identificato come tipo b utilizzando il test di rilevazione dell’antigene basato sull’agglutinazione al lattice.
Nei giorni successivi, il paziente ha continuato il trattamento con ceftriaxone, con un miglioramento graduale. Lo studio BERA era normale. È stato dimesso a casa dopo 11 giorni in condizioni eccellenti, senza deficit neurologici.
3. Discussione
Il vaccino Hib mira al polisaccaride capsulare dell’organismo, il polibosilribitolo fosfato (PRP). Per aumentare l’immunogenicità e indurre la memoria immunitaria, sono stati sviluppati diversi vaccini coniugati attraverso il legame covalente del PRP a una proteina carrier. Quattro vaccini coniugati sono stati trovati sicuri e sono stati introdotti nei programmi di immunizzazione di routine in tutto il mondo.
Mentre l’introduzione del vaccino coniugato contro l’Hib ha avuto un impatto sostanziale sull’infezione da Hib, negli ultimi 20 anni, sono state pubblicate poche segnalazioni di casi di malattia invasiva dopo la vaccinazione Hib. Booy et al. hanno studiato tutti i casi di infezione invasiva da Hib che si sono verificati in un periodo di 3 anni nei bambini del Regno Unito dopo aver ricevuto almeno una dose di vaccino coniugato Hib. Hanno identificato due tipi di fallimento del vaccino: apparente (precoce) e vero (tardivo). I veri fallimenti sono stati definiti come malattia invasiva Hib che si verificano o >1 settimana dopo che un bambino fino all’età di 12 mesi ha ricevuto almeno due dosi di vaccino, o >2 settimane dopo una singola dose è stata ricevuta da un bambino >12 mesi di età. Le infezioni invasive da Hib che si sono verificate entro una settimana dopo la somministrazione di una o due dosi di vaccino sono state considerate apparenti fallimenti del vaccino. Così, nel presente rapporto, entrambi i casi rappresentano apparenti (precoce) fallimenti del vaccino.
Il “fallimento apparente del vaccino” era un fenomeno noto del primo vaccino polisaccaridico, ma relativamente raro quando attribuito al vaccino coniugato. Nel lavoro di Booy, hanno riferito di 46 fallimenti vaccinali apparenti su 164 casi di malattia invasiva tra l’intera popolazione di bambini vaccinati nel Regno Unito. Singleton et al. hanno esaminato i dati della sorveglianza delle malattie in tutto lo stato dell’Alaska condotta durante il 1980-2004. La popolazione dello studio includeva 103.000 bambini di età inferiore ai 10 anni. Hanno riferito di 3 fallimenti vaccinali precoci su 44 casi di malattia invasiva in bambini immunizzati. Cowgill et al. hanno esaminato i dati di ospedalizzazione di un ospedale distrettuale principale in Kenya e hanno riferito di 24 casi di malattia invasiva in bambini immunizzati, 12 dei quali fallimenti precoci.
Già nel 1901, Wright coniò il termine “fase negativa” per descrivere la diminuzione dell’attività battericida; egli osservò da 1 a 21 giorni dopo la somministrazione del vaccino contro il tifo. Questo fenomeno di provocazione post-immunizzazione è stato confermato anche nei primi studi sui vaccini Hib coniugati e non coniugati che hanno riportato che i soggetti con preesistenti anticorpi anticapsulari hanno mostrato una diminuzione delle concentrazioni anticorpali dopo l’immunizzazione. Il nadir del declino anticorpale è stato raggiunto 2-3 giorni dopo l’immunizzazione, e le concentrazioni si sono normalizzate entro il 7° giorno. La grandezza del declino è stata correlata negativamente con la concentrazione pre-immunizzazione. Si presume che questa diminuzione si verifichi con tutti e 4 i vaccini coniugati Hib disponibili. Alcuni autori hanno attribuito questi risultati alla formazione di un complesso tra gli antigeni del vaccino e gli anticorpi sierici preesistenti, che induce un calo transitorio della concentrazione anticorpale. Questo potrebbe rappresentare un rischio di malattia invasiva se si verifica durante un periodo di colonizzazione asintomatica con Hib.
Per capire se l’individuo che ha ricevuto il vaccino Hib è adeguatamente protetto contro l’organismo, il livello di anticorpi anti-PRP dovrebbe essere valutato. L’esatto meccanismo alla base dell’infezione invasiva nei nostri pazienti non poteva essere determinato perché la concentrazione di anticorpi Hib non è stata misurata in nessuno dei due casi prima o dopo l’immunizzazione. Tuttavia, questi casi sono riportati per servire come un promemoria per i medici del rischio, anche se raro, di malattia invasiva Hib nel breve periodo dopo l’immunizzazione successo. I medici dovrebbero tenere a mente questa possibilità quando iniziano il trattamento antibiotico empirico nei bambini che presentano segni di infezione entro una settimana dal ricevimento del vaccino. Sono ancora necessari studi su larga scala che si concentrino su questo lasso di tempo.