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Gestione generale e terapia farmacologica

Inversione dell’eparina

Eparina non frazionata endovena

• Stop eparina. Ha una breve emivita di eliminazione di 30-90 minuti, anche se può essere più lunga nell’insufficienza renale.
• Solfato di protamina – questo è richiesto solo in casi di sanguinamento grave dove è probabile che ci sia una grande quantità di eparina in circolazione. Protamina solfato 1mg neutralizza 100unità di eparina.

  Somministrare protamina fino ad un massimo di 50mg in una singola dose come infusione endovenosa lenta per 10 minuti (è stata riportata anafilassi, vedere la linea guida Anaphylaxis per la gestione). Evitare la protamina nei pazienti con allergie al pesce o ai prodotti ittici.

Eparina sottocutanea a basso peso molecolare (LMWH)

• Stop LMWH. La maggior parte delle LMWH hanno un’emivita di eliminazione di circa 2 – 4 ore dopo l’iniezione sottocutanea, anche se questo può essere prolungato nell’insufficienza renale.

• Solfato di protamina – gli effetti anticoagulanti della LMWH non sono completamente invertiti dal solfato di protamina, ma questo farmaco dovrebbe essere considerato se i pazienti soffrono di una significativa emorragia dopo una recente (<12 ore) somministrazione di una dose terapeutica di LMWH.

  Le dosi di protamina sono le stesse dell’inversione dell’eparina non frazionata (1mg di protamina per 1mg di enoxaparina o 100unità di dalteparina o tinzaparina), ma può essere necessario ripetere man mano che altra LMWH viene rilasciata dal suo deposito sottocutaneo.

Inversione orale del warfarin

Emorragia pericolosa per la vita (es. intracranica, GI)

Tutti i pazienti, compresi quelli con valvole cardiache protesiche, devono avere la loro anticoagulazione completamente invertita (puntando a PT e APTT normali) in presenza di emorragia pericolosa per la vita o di trauma.

• Fermare il warfarin
• Dare fitomenadione (vitamina K1) IV 5mg (in 100ml di glucosio 5% in 15 – 30 minuti).
• Dare concentrato di complesso protrombinico (Beriplex®)
  • Dose secondo la tabella 1 sotto. La dose massima è 5000unità (200ml).
  • Ricostituire 500 unità flaconcino di Beriplex® a 20ml utilizzando l’acqua sterile e il dispositivo di ricostituzione fornito.
  • Infondere immediatamente ad una velocità di infusione non superiore a 8ml/minuto.
  • Contraindicato in pazienti con allergia all’eparina, al citrato o con sospetta trombocitopenia indotta da eparina, e usare con estrema cautela in pazienti con coagulazione intravascolare disseminata (CID) o recente (<1 mese) tromboembolia venosa, infarto miocardico o ictus trombotico.

Tabella 1 – Aggiustamento della dose di Beriplex® secondo INR

INR	Dose approssimativa
2 – 3.9	1ml/kg=25 unità internazionali/kg
4 – 6	1.4ml/kg=35 unità internazionali/kg
>6	2ml/kg=50 unità internazionali/kg

• Se l’INR è 1,5-1,9, si può considerare la somministrazione di una piccola dose di Beriplex® (ad es.Ad esempio, 12,5 unità internazionali/kg = 0,5ml/kg).
• Ricontrollare lo stato della coagulazione dopo 20-30 minuti e a 4-6 ore e 24 ore (o prima se clinicamente indicato). Ulteriori dosi di fitomenadione (vitamina K1) possono essere necessarie in caso di sovradosaggio estremo.
• Quando l’emostasi è stata assicurata, si deve considerare se l’anticoagulazione deve essere ricominciata. Se si riavvia la terapia anticoagulante, questa dovrebbe normalmente comportare dosi profilattiche di LMWH inizialmente, aumentando gradualmente a dosi terapeutiche prima di passare a un anticoagulante orale.

Emorragia meno grave (es.g. ematuria, epistassi)

• Stop warfarin per 1 – 2 giorni, fino a quando INR è sceso a livelli terapeutici e l’emorragia si è fermata.
• Dare phytomenadione (vitamina K1) 0,5-1mg IV. Usare una siringa da insulina per misurare il volume richiesto prima di aggiungere a 100ml di glucosio 5% e infondere per 15-30 minuti. N.B.: 0.5mg=0.05ml, 1mg=0.1ml.
• Rivalutare regolarmente.

INR >8 asintomatico o INR 5 – 8 e alto rischio di sanguinamento (es. chirurgia recente)

• Fermare warfarin, monitorare INR, e non ricominciare finché INR <5.
• Considerare di dare fitomenadione (vitamina K1) 0.5mg IV o 2mg per via orale (utilizzare la formulazione pediatrica IV per via orale).
• Controllare l’INR il giorno successivo.

INR 5-8, asintomatico

• Stop warfarin, monitorare INR e riprendere warfarin quando INR <5.

Ripristino degli agenti anticoagulanti orali diretti (DOAC)

Gli agenti anticoagulanti orali diretti disponibili includono:

• Inibitore diretto del fattore IIa (trombina) – dabigatran
• Inibitore diretto del fattore Xa – apixaban, edoxaban, rivaroxaban

Emorragia pericolosa per la vita

Sono ora disponibili agenti inibitori per dabigatran e inibitori del fattore Xa. Andexanet alfa è autorizzato per l’inversione di apixaban e rivaroxaban in caso di emorragia pericolosa o incontrollata. L’uso di andexanet alfa per l’inversione di edoxaban è off-label. Idarucizumab è autorizzato per l’inversione di dabigatran in caso di emorragia pericolosa o incontrollata, o per la preparazione a procedure di emergenza o urgenti.

La gestione dell’emorragia nei pazienti che assumono DOAC rimane spesso impegnativa. Andexanet alfa e idarucizumab dovrebbero essere usati solo dopo aver discusso con un consulente di ematologia con una guida completa disponibile su NHSGGC StaffNet / Clinical Info / Clinical Guidelines Directory (link attivo solo con computer NHS) e cercare la linea guida pertinente:

• Apixaban, Edoxaban e Rivaroxaban: Gestione di emorragie, interventi chirurgici o altre procedure invasive
• Dabigatran – gestione di emorragie, interventi chirurgici e altre procedure invasive.

La fornitura di andexanet alfa o idarucizumab è disponibile presso i frigoriferi delle farmacie di emergenza del Glasgow Royal Infirmary, Queen Elizabeth University Hospital, Royal Alexandra Hospital e Inverclyde Royal Hospital.

Se i pazienti che ricevono uno dei DOAC subiscono un’emorragia grave o richiedono un intervento chirurgico di emergenza, si raccomanda quanto segue:

• Attendere il tempo della dose più recente di agente anticoagulante.
• Non somministrare altri agenti anticoagulanti.
• Controllare lo schermo della coagulazione (compresi PT, APTT e TCT) e la funzione renale (U&Es). Un PT e APTT normale non esclude necessariamente la presenza di concentrazioni significative di questi DOAC.
• Discuterne urgentemente con il consulente di ematologia.
• Mantenere lo stato cardiovascolare con supporto di liquidi, globuli rossi ed emoderivati come necessario (vedere la linea guida sulle emorragie maggiori).
• Considerare la possibilità di ritardare l’intervento chirurgico finché l’effetto anticoagulante si è dissipato.

Altri consigli specifici per gli anticoagulanti possono essere trovati nelle linee guida complete su NHSGGC StaffNet, vedi sotto per i dettagli di accesso alla Clinical Guidelines Directory.

Emorragia meno grave

Per la gestione dell’emorragia meno grave in pazienti che assumono un DOAC, vedere le linee guida su NHSGGC StaffNet / Clinical Info / Clinical Guidelines Directory (link attivo solo su computer NHS) e cercare:

• Apixaban, Edoxaban e Rivaroxaban: Gestione di emorragie, interventi chirurgici o altre procedure invasive
• Dabigatran – gestione di emorragie, interventi chirurgici e altre procedure invasive.

Reversione della terapia antipiastrinica

• Gli agenti antipiastrinici comunemente usati (inclusi aspirina, clopidogrel e prasugrel) causano inibizione irreversibile delle piastrine e quindi il loro effetto può durare fino a 7-10 giorni dopo la sospensione del farmaco. Ticagrelor può anche causare un’inibizione piastrinica prolungata e aumentare il sanguinamento peri-operatorio fino a 5 giorni dopo l’ingestione.
• Se un paziente soffre di sanguinamento pericoloso per la vita mentre è in trattamento con agenti antipiastrinici combinati (ad esempio aspirina e clopidogrel) si deve considerare il trattamento con trasfusione di piastrine. L’evidenza in vitro suggerisce che tale doppia terapia antipiastrinica può essere temporaneamente superata dal trattamento con 2-3 dosi di piastrine per adulti. La trasfusione di piastrine sarà più efficace se differita fino ad almeno 2 ore dopo l’ingestione di aspirina e 12-24 ore dopo l’ingestione di clopidogrel. L’uso di agenti emostatici generali (per esempio acido tranexamico IV 1g) potrebbe anche essere considerato.