Introduzione
La sclerosi multipla (SM) è una malattia neuroinfiammatoria cronica e la causa più frequente di disabilità neurologica nei giovani adulti. Gli attuali trattamenti diminuiscono gli attacchi ma possono non riuscire a prevenire la progressione a lungo termine. Pertanto, illuminare i nuovi fattori deterioranti e protettivi nella SM è di cruciale importanza. Quasi 50 anni fa si è scoperto che la fragilità dei globuli rossi (RBC) era aumentata nella SM e ancora di più durante gli attacchi (P<0.01).1 Queste osservazioni sono state trascurate fino a pochi anni fa e nessuno ha messo in dubbio l’influenza della fragilità RBC e dell’emoglobina libera (Hb) nella SM. Ma questo è cambiato negli ultimi anni.2-6 Nel 2009, è stata riportata un’alterata fluidità delle membrane RBC nella SM.2 Nel 2011, è stato dimostrato che l’Hb libera circolante interrompe la barriera emato-encefalica, accompagnata da deposizione di ferro, perossidazione lipidica e infiammazione perivascolare.3 Nel 2014, lo stravaso subclinico cronico di Hb libera è stato proposto come importante componente neurodegenerativa nella SM.4 Nel 2015, si è scoperto che i prodotti di degradazione dell’Hb libera hanno danneggiato la mielina, dove la globina ha innescato la reticolazione ossidativa della proteina di base della mielina, e l’eme si è trasferito ai lipidi coinvolti nella perossidazione lipidica.5 Sebbene la conta dei globuli rossi sia nella norma nei pazienti con SM, mostra una correlazione inversa con la durata della malattia e la Expanded Disability Status Scale (EDSS).6 Negli adulti, tre Hb’sexist: Major HbA (α2β2, ~96%-97%), e minori Hb’s HbA2 (α2δ2, <3%), e HbF (F per fetale, α2γ2, <0.6%).7 Fino ad ora, nessuno studio ha messo in discussione il ruolo di minori Hbs adulti nella SM, che colpisce la stabilità RBC. In questo studio, abbiamo indagato le associazioni tra i livelli di HbA2 e i punteggi di gravità della SM (MSSS).
Materiali e metodi
Disegno dello studio e selezione dei pazienti
Sono stati arruolati nello studio, dopo aver ottenuto il loro consenso informato scritto, un totale di 146 pazienti consecutivi con SM che sono stati ammessi al policlinico della SM dell’ospedale universitario Bezmialem tra gennaio 2014 e marzo 2015. I criteri di inclusione richiedevano che i pazienti avessero un’età compresa tra i 17 e i 65 anni e che avessero almeno il diploma di scuola elementare. Lo studio è stato avviato dopo l’approvazione del comitato etico dell’ospedale universitario Bezmialem (numero di approvazione: 71306642/050-01-04/78; data di approvazione: 19 marzo 2014). Due neurologi con esperienza clinica sulla SM hanno confermato la diagnosi secondo i criteri diagnostici rivisti di McDonald (2010). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un esame fisico dettagliato e all’anamnesi. I pazienti che soffrono di qualsiasi malattia associata all’ipossia (malattie polmonari, ictus cardiaco o cerebrale) o che consumano farmaci antiretrovirali sono stati esclusi a causa della possibile interferenza con i livelli di HbA2. L’entità della disabilità fisica nei pazienti con SM è stata misurata con l’EDSS. È stato impiegato un MSSS stabilito, che si ottiene dividendo il valore EDSS per la durata della malattia al fine di rappresentare la gravità della malattia nel suo complesso piuttosto che in modo trasversale.8
Metodo della cromatografia liquida ad alte prestazioni dell’analisi dell’Hb minore
I campioni di sangue sono stati raccolti in tubi Vacutainer (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) contenenti acido etilendiamminotetraacetico. I campioni di sangue sono stati conservati a 4°C per almeno 1 settimana. Sono stati poi elaborati sull’analizzatore HLC-723 G7 (Tosoh Bioscience, Rivoli, Italia). Questo analizzatore è un sistema di cromatografia liquida ad alte prestazioni completamente automatizzato che utilizza reagenti e condizioni specificamente progettati per separare e quantificare HbA2, HbF e le varianti di Hb più frequenti.
Analisi statistica
Per le analisi statistiche è stato utilizzato il Number Cruncher Statistical System® 2007 (NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA). I valori di media, deviazione standard, mediana, frequenza, tasso, minimo e massimo sono stati utilizzati come statistiche descrittive. Per le variabili quantitative senza distribuzione normale, è stato utilizzato il test Mann-Whitney U per confrontare due gruppi e il test Kruskal-Wallis per confrontare tre o più gruppi. La correlazione di Spearman è stata utilizzata per definire le correlazioni tra le variabili quantitative. Il modello lineare generalizzato è stato impiegato per determinare l’effetto combinato dei fattori modificanti sul MSSS. Le significatività sono state valutate a P<0,01 e P<0,05. Per analizzare i diversi livelli di HbA2 nei diversi gruppi di farmaci, il test di Kruskal-Wallis è stato impiegato per primo se c’era una differenza generale tra i diversi gruppi di farmaci. In seguito, la correzione di Bonferroni e il test Mann-Whitney U sono stati utilizzati per analizzare le differenze tra i diversi regimi farmacologici.
Risultati
La tabella 1 mostra le caratteristiche demografiche e i gruppi di trattamento della popolazione in studio. L’età media dei pazienti era di 39,21±10,90 anni; 101 casi (69,2%) erano femmine e 45 (30,8%) erano maschi. Ad eccezione di cinque casi, trattati con azatioprina (n=2), natalizumab (n=1), dimetil fumarato (n=1) e ciclofosfamide (n=1), tutti i gruppi di trattamento comprendevano 12 o più pazienti. I livelli di HbA2 erano più alti nella SM recidivante remittente rispetto ai casi progressivi (SM primariamente progressiva + secondaria progressiva), (2,17 contro 2,11 ), in cui la differenza era vicina alla significatività (P=0,053).
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Tabella 1 Caratteristiche demografiche e gruppi di trattamento della popolazione in studio |
Tabella 2 mostra tutte le variabili che possono influenzare MSSS, compresi i parametri demografici e biochimici, e le significatività che sono state determinate tramite correlazione Spearman. Tutti i parametri biochimici elencati nella tabella 2 erano entro i limiti normali nell’intera popolazione dello studio (dati non mostrati). Con le analisi di Spearman, è stato rivelato che l’età e il volume corpuscolare medio (MCV) avevano correlazioni positive significative con la MSSS (R=0,396, P<0,001 e R=0,197, P=0,018, rispettivamente). D’altra parte, l’età di insorgenza della malattia, l’RBC e l’HbA2 avevano significative correlazioni negative con la MSSS (R=-0,192, P=0,020; R=-0,180, P=0,031; e R=-0,186, P=0,025, rispettivamente). I livelli di HbA2 correlavano positivamente con RBC (R=0,292, P<0,001) e negativamente con la larghezza della distribuzione dei globuli rossi – deviazione standard (RDWsd; R=-0,281, P=0,001). Non abbiamo trovato alcuna associazione tra gli altri parametri dell’emocromo e HbA2 o MSSS. Non ci sono state correlazioni tra MSSS e Hb, ferro, ferritina, vitamina B12, acido folico, vitamina D, ormone stimolante la tiroide e HbF (P>0,05). La tabella 3 mostra i risultati di un modello lineare generalizzato, che abbiamo impiegato per una valutazione più precisa dei fattori modificanti su MSSS. In questo modello, MSSS è stato determinato come variante dipendente; mentre l’età, l’età di insorgenza della malattia, RBC, MCV, HbA2, e il fumo sono stati determinati come possibili covarianti. Le valutazioni hanno rivelato che il modello proposto esercitava un’elevata significatività (P<0,001), ed è stato dimostrato che l’età e l’HbA2 influenzavano statisticamente in modo significativo l’MSSS. Se l’influenza delle altre covarianti è stata esclusa, un aumento di una singola unità di età ha aumentato l’MSSS di 1,018 volte (odds ratio: 1,018, (1,001-1,035)]; P: 0,019). Per l’HbA2, se l’influenza delle altre covarianti è stata esclusa, un aumento di una singola unità di HbA2 ha diminuito l’MSSS di 0,399 volte (OR; P<0,001) con una significatività molto maggiore.
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Tabella 2 Analisi delle variabili che correlano con l’MSSS |
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Tabella 3 Risultati del modello lineare generalizzato della MSSS |
La figura 1 è un grafico box plot che rappresenta i valori mediani di HbA2 in diversi gruppi di trattamento. I gruppi che includevano <12 pazienti sono stati omessi. Il test di Kruskal-Wallis ha rivelato una differenza significativa nei livelli di HbA2 tra i cinque diversi gruppi di trattamento (P=0,033). La correzione Bonferroni dei risultati del test Mann-Whitney U ha dimostrato che i pazienti con SM trattati con interferone (IFN)-β1a avevano livelli di HbA2 nettamente superiori rispetto a quelli trattati con glatiramer acetato (P=0,002). Nessuna differenza è stata vista tra l’altro regime di farmaci o il gruppo non trattato (P>0.05).
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Figura 1 Grafico box plot che rappresenta i valori mediani di HbA2 nei diversi gruppi di trattamento. |
Discussione
Fino ad ora, l’HbA2 era considerata per lo più non funzionale, ma pochi studi hanno dimostrato la probabile attività protettiva dell’HbA2 in condizioni di stress. Il livello di HbA2 aumenta durante gli eventi cardiaci ischemici e diminuisce dopo il recupero.9,10 Sia HbA2 che HbF aumentano durante gli infarti miocardici,11 ma solo il tratto di β-talassemia, che induce una maggiore HbA2, riduce il rischio di evento cardiaco ischemico.12 HbA2 e il suo prodotto di denaturazione emocromo A2 si legano alle proteine di membrana RBC in misura maggiore rispetto alla HbA principale o all’emocromo A ed esercitano una maggiore stabilità.13 La stabilità termica dell’HbA2 è la più alta tra le varianti instabili dell’Hb e l’HbA maggiore nativa.14 L’HbA2 controlla la forma della RBC regolando il cotrasporto K-Cl e regolando il pH cellulare.15 I livelli totali di Hb differiscono tra maschi e femmine e i livelli di Hb libera fluttuano in base alla presenza di condizioni emolitiche, come le infezioni. D’altra parte, il sesso, la razza e le infezioni non influenzano i livelli di HbA2.16,17 Pertanto, la misurazione dei livelli di HbA2 darebbe risultati affidabili pertinenti al suo coinvolgimento nelle malattie croniche, in qualche modo analoghi ai vantaggi della determinazione di HbA1C nel diabete, che consente di determinare l’equilibrio del glucosio per un lungo periodo piuttosto che in modo trasversale. Sebbene l’Hb libera circolante sia scavenged dall’aptoglobina plasmatica, l’emolisi cronica può saturare il sistema di scavenging dell’Hb libera/eme.18 Quindi, un fattore protettivo persistente contro l’emolisi può alterare il corso di qualsiasi malattia cronica, che è influenzata dagli insulti tossici dell’Hb libera.
In questo studio, è stato rivelato che l’età di insorgenza della malattia correlava negativamente con la MSSS (R=-0.192, P=0.020), mentre l’età dei pazienti correlava positivamente la MSSS (R=0.396, P<0.001). Questi risultati indicano dati attendibili, poiché i pazienti con SM con un’età di esordio più precoce hanno un decorso più lieve, mentre un processo di malattia continuo nel lungo periodo peggiora la condizione clinica e aumenta la MSSS.19 I nostri dati, discussi più avanti, sono anche congruenti con i risultati precedenti, che hanno mostrato una correlazione inversa tra la conta dei RBC e l’EDSS nei pazienti con SM.6 In questa indagine, i due risultati statisticamente più significativi sono stati che livelli più alti di HbA2 erano correlati a livelli più alti di RBC (R=0,357, P<0,001) e soprattutto a una minore MSSS (P<0,001). Questi risultati possono essere attribuiti alle azioni eritroprotettive di HbA2, che riduce l’emolisi e il successivo rilascio di Hb libera neurotossica.
Diversi dati aggiuntivi ottenuti in questo studio attuale rafforzano ulteriormente questa ipotesi. 1) La conta dei globuli rossi è correlata negativamente con la MSSS (R=-0.180, P=0.031), sostenendo l’idea che una minore emolisi può ridurre la gravità della malattia della SM. 2) MCV correlato positivamente con MSSS (R=0,197, P=0,018). Valori MCV più alti riflettono probabilmente un’eritropoiesi compensatoria contro una maggiore emolisi cronica, poiché MCV entro i limiti normali è correlato alla produzione attiva di reticolociti.20,21 3) HbA2 correlato negativamente con RDWsd (R=-0,281, P=0,001). Simile a MCV, RDWsd entro i limiti normali riflette il grado di eritropoiesi attiva e la produzione giovanile di RBC.22,23 Quindi, una correlazione negativa tra HbA2 e RDWsd probabilmente suggerisce una minore stimolazione della produzione di RBC a causa di tassi inferiori di emolisi cronica nei pazienti che hanno livelli più elevati di HbA2.
Poiché le δ-talassemie sono clinicamente silenziose, HbA2 è in gran parte assunto come non funzionale. Tuttavia, tra i geni δ-globina dei primati, il tasso di sostituzioni non sinonimi è molto inferiore al tasso di sostituzioni sinonimi, suggerendo la sua importanza inesplorata e conservazione evolutiva.24 locus umano del gene HBD che codifica δ-globina è all’interno del cluster del gene β-globina nella regione cromosomica 11p15.5. Lo screening dell’intero genoma per il linkage in famiglie sarde multiplex con SM usando 327 marcatori ha rivelato il linkage in tre regioni incluso 11p15.5.25 Un altro studio di screening dell’intero genoma in paesi nordici con alta prevalenza di SM tipizzando 399 marcatori microsatelliti in 136 coppie di fratelli ha rivelato 17 regioni sopra la significatività nominale incluso 11p15.5.26 11p15.5 è una regione dove risiedono importanti geni immunoregolatori e che è soggetto a controllo epigenetico.27 Quindi, il gene HBD potrebbe anche esercitare interazioni aplotipiche con i geni immunoregolatori.
Un’altra recente scoperta è che le catene di Hb sono espresse nel cervello umano;28 ma attualmente non sappiamo se i livelli periferici di Hb siano correlati all’espressione cerebrale. Vivere ad alta quota aumenta sia l’HbA2 che l’HbF come risposte compensatorie contro il limitato apporto di ossigeno.29,30 Abbiamo recentemente dimostrato che l’HbA2 e l’HbF correlavano con la densità degli episodi nel disturbo bipolare, dove l’ipossia cerebrale intermittente è considerata tra le eziologie.31 Inoltre, la somma di HbA2 e HbF correlava con la densità degli episodi in modo più significativo.31 Eppure solo l’HbA2, ma non l’HbF, ha esercitato una protezione contro gli episodi post-partum in donne affette da disturbo bipolare con gravidanza portata a termine.31 Allo stesso modo, l’analisi dei livelli di HbF in questo studio attuale non ha rivelato alcuna correlazione tra HbF e MSSS. Questa è una prova che la stabilizzazione RBC è alla base dell’attività protettiva di HbA2 nella SM, sebbene HbA2 leghi anche l’ossigeno con un’affinità superiore all’Hb maggiore.10
Negli adulti, aumenti compensatori di HbF si verificano nei disturbi della catena globinica, come l’anemia falciforme e la β-talassemia major.32 Così, l’induzione farmacologica di HbF è emersa come una strategia per trattare alcuni di questi pazienti che hanno perso la possibilità del trapianto di midollo a causa di emosiderosi.32 Diversi farmaci, tra cui l’idrossiurea e l’acido valproico, sono stati scoperti come induttori dell’HbF, che allevia la gravità della β-talassemia major.32 Ma studi molto recenti hanno dimostrato che indurre l’HbA2 può essere più efficace.33 Negli adulti, HbF è espressa solo in una piccola frazione delle cellule del sangue (<2%), mentre HbA2 è sempre espressa pancellularmente, anche se a tassi inferiori.33 Infatti, l’induzione genetica di HbA2 ha esercitato drammatici effetti terapeutici nei topi talassemici.33 D’altra parte, abbiamo una conoscenza molto limitata di farmaci in grado di indurre HbA2. Quindi, livelli più alti di HbA2 nei pazienti trattati con IFN-β1a meritano attenzione. Mentre le infezioni comuni e i tumori non influenzano l’HbA2,17 i suoi livelli aumentano nella psoriasi e nella febbre reumatica.34,35 Quindi, è probabile che il diverso micromilieu delle citochine possa influenzare in modo diverso la sintesi dell’HbA2. Poiché l’HbA2 esercita una maggiore stabilità termica,14 le citochine associate a specifiche risposte febbrili possono indurre la sintesi di HbA2. È stato anche dimostrato che l’inibitore della trascrittasi inversa zidovudina, ma non il tenofovir, eleva l’HbA2 e i regimi di trattamento antiretrovirale contenenti zidovudina migliorano il funzionamento neurocognitivo nei pazienti affetti da AIDS in modo più efficiente.36,37 Se questa efficacia sia legata alla riduzione differenziale della carica virale o a ulteriori effetti neuroprotettivi dell’HbA2 resta da indagare. Una possibile deriva statistica può essersi verificata (nel modello lineare generalizzato) a causa dei diversi regimi farmacologici nella popolazione dello studio. Tuttavia, tale limitazione è inevitabile, poiché le indicazioni di questi diversi farmaci sono determinate – dalle linee guida internazionali – in base alle diverse caratteristiche della malattia. Quindi, anche se i farmaci fossero presi in considerazione e aggiunti al modello lineare generalizzato, si verificherebbero comunque inevitabili cambiamenti dovuti ai diversi endofenotipi patobiologici della SM. Quando abbiamo unito i dati di IFN-β-1a e IFN-β-1b, le significatività ottenute non sono cambiate (dati non mostrati), tuttavia abbiamo preferito presentare questi gruppi separatamente, dato che questi due farmaci non possono essere considerati agire attraverso meccanismi completamente uguali.
I portatori di beta-talassemia hanno un rischio ridotto di incidenti cerebrovascolari ischemici, che può essere spiegato con colesterolo, ematocrito, viscosità del sangue e pressione sanguigna inferiori dovuti all’emolisi cronica.38 Ricordando il fatto che i livelli di HbA2 aumentano oltre il 3% in questa popolazione, ben al di sopra dei livelli medi nella nostra popolazione di studio, una protezione contro gli incidenti cerebrovascolari ischemici può anche coinvolgere le funzioni protettive di HbA2.
Disclosure
Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.
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