US Pharm. 2013;38(2):43-60.
ABSTRACT: La manifestazione più comune di ischemia miocardica è l’angina pectoris stabile. I sintomi includono una sensazione di dolore o pressione nel petto, che può irradiarsi al braccio sinistro, alla spalla o alla mascella. I sintomi si verificano durante lo sforzo e lo stress emotivo e sono alleviati con la nitroglicerina sublinguale. Gli obiettivi del trattamento areto ridurre o eliminare i sintomi e prevenire le complicazioni, come l’infarto miocardico, insufficienza ventricolare sinistra e pericolo di vita aritmie. Il trattamento consiste in modifiche dello stile di vita, terapia farmacologica e, in alcuni casi, rivascolarizzazione.
L’angina pectoris stabile (SAP) è la manifestazione più comune di ischemia miocardica. L’ischemia miocardica si verifica quando la domanda di ossigeno del cuore supera l’offerta. Ci sono tre fattori che determinano la domanda di ossigeno del miocardio – frequenza cardiaca, contrattilità e tensione della parete intra-miocardica, con quest’ultimo considerato il più importante.1 La domanda di ossigeno aumenta in risposta a un aumento della frequenza cardiaca o un aumento del precarico ventricolare sinistro o postcarico. Un più alto volume end-diastolico aumenterà il precarico ventricolare sinistro, e una maggiore pressione sanguigna sistolica e/o rigidità arteriosa aumenterà il postcarico ventricolare sinistro e di conseguenza la domanda di ossigeno miocardica. Apporto di sangue al cuore canbecome compromessa attraverso l’accumulo di placca aterosclerotica e/o spasmo dell’arteria coronarica. Spesso i pazienti avranno both.2
PATHOPHYSIOLOGY
Oxygen è consegnato al cuore da grandi vasi di superficie (vasi epicardici) e arterie intramiocardiche e arteriole, che si diramano in capillari. In un cuore sano, c’è poca resistenza al flusso di sangue nei vasi epicardici. Quando sono presenti placche aterosclerotiche, il flusso sanguigno è impedito, ma il processo di autoregolazione può compensare in una certa misura. Autoregolazione è thedilation dei vasi miocardici in risposta alla diminuzione oxygendelivery. Attraverso l’autoregolazione, il flusso di sangue al cuore changesrapidly come risultato di una maggiore domanda. I più importanti mediatori coinvolti nella perfusione miocardica sono adenosina (un potente vasodilatatore), altri nucleotidi, ossido nitrico, prostaglandine, anidride carbonica e ioni idrogeno.1 Le ostruzioni al flusso sanguigno coronarico possono essere fisse, come con l’aterosclerosi, o dinamiche, come con lo spasmo coronarico.Alcuni pazienti possono avere entrambe le caratteristiche, e questo viene definito angina mista.2
Uno strato endoteliale monocellulare separa il muscolo liscio vascolare dal sangue. Quando è intatto, questo endotelio vascolare permette la vasodilatazione e impedisce la formazione di trombi e placche sclerotiche. L’endotelio coronarico sintetizza la fibronectina, l’interleuchina-1, l’attivatore del plasminogeno del tessuto, alcuni fattori di crescita, la prostaciclina, il fattore di attivazione piastrinica, l’endotelina-1 e l’ossido nitrico (NO). NO è sintetizzato da L-arginina da ossido nitrico sintasi. NO provoca il rilassamento della muscolatura liscia arteriosa. Perdita di risultati strato ofendothelial in meno NO e può verificarsi a causa di aggressioni meccaniche o chimiche o da ossidato lipoproteine a bassa densità (LDL). funzione endoteliale può essere migliorata con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI), statine ed esercizio.1 La Canadian Cardiovascular Society ha sviluppato un sistema di classificazione dell’angina che è generalmente ben accettato (TABELLA 1).3
PROGNOSI
Due caratteristiche che influenzano la prognosi sono il numero di vasi ostruiti e l’estensione dell’ostruzione vasale. Il numero di vasi ostruiti da placche aterosclerotiche è un forte predittore di mortalità. Il tasso di sopravvivenza a 12 anni per i pazienti con zero, uno, due e tre vasi malattia è 88%, 74%, 59% e 40%, rispettivamente.4 Quando i vasi diventano 80% ostruito o superiore, il rischio di vasospasmo e trombosi è notevolmente aumentato. Altri fattori che hanno un impatto sulla sopravvivenza sono l’età, l’insufficienza cardiaca congestizia e/o il diabete, la storia del fumo, la frazione di eiezione e un precedente infarto del miocardio (MI).1,4
SINTOMI
I sintomi includono dolore o una sensazione di pressione nel torace, che può irradiarsi al braccio sinistro, alla spalla e alla mascella. Il paincan dura ovunque da 30 secondi a 30 minuti e di solito è alleviato con nitroglicerina sublinguale (SLNTG). Qualsiasi cambiamento nella qualità, frequenza o durata del dolore o dei fattori precipitanti suggerisce l’angina instabile, che richiede attenzione medica immediata.1
ANGINA STABILE CRONICA PECTORIS
Anche se gli esperti non possono concordare su una definizione di SAP, il consenso è che i sintomi dovrebbero essere presenti per almeno 2 mesi e non dovrebbero variare in gravità, carattere o fattori scatenanti. La causa più comune di SAP è la malattia coronarica ostruttiva.2
SAP è caratterizzata da dolore al petto che si verifica suonexertion o stress emotivo. Il dolore può irradiarsi alla mascella, alla spalla e al braccio sul lato sinistro. Il dolore può placarsi con il riposo, o la SLNTG può essere necessaria per alleviare il dolore. I pazienti con SAP sforzo spesso havesevere anemia, ipertiroidismo, o un’altra condizione che colpisce themyocardial ossigeno offerta-domanda balance.2
Typically, episodi ischemici sono transitori e do notresult in morte cellulare miocardica. Con ischemia cronica prolungata, disfunzione ventricolare sinistra può verificarsi, e aritmie possono verificarsi dopo un episodio ischemico.1,2
Fattori di rischio non modificabili includono sesso, età, storia familiare, fattori ambientali e diabete comorbido. I fattori di rischio modificabili includono fumo, ipertensione, dislipidemia, obesità, stile di vita asedentario, iperuricemia (gotta), stress e uso diprogestinici, corticosteroidi e inibitori della calcineurina.1
TREATMENT
Gli obiettivi del trattamento sono di ridurre o eliminare symptomsand prevenire complicazioni a lungo termine, come MI, left ventricularfailure e vita pericolosa aritmie. Le modifiche dello stile di vita, i farmaci e la rivascolarizzazione miocardica sono tutti impiegati nel trattamento dell’angina.2
L’American College of Cardiology Foundation (ACCF) e l’American Heart Association (AHA) hanno sviluppato linee guida comuni. Le linee guida riguardano le modifiche dello stile di vita, il controllo della pressione sanguigna, la gestione dei lipidi e del diabete e la farmacoterapia.5
Modifiche dello stile di vita
Smettere di fumare ed evitare il fumo passivo è fortemente consigliato. La sostituzione della nicotina può essere usata per aiutare la cessazione del fumo. I pazienti SAP dovrebbero anche rimanere attivi. Se gli individui sono abbastanza sani, l’ACCF e l’AHA raccomandano da 30 a 60 minuti di esercizio ad intensità moderata come la camminata veloce 7 giorni alla settimana (5 giorni minimo). L’aggiunta di allenamento della forza è ragionevole se la salute del paziente lo permette. La prescrizione di esercizio può avere bisogno di betailored basato sui risultati di un test di esercizio. Per i pazienti ad alto rischio, come quelli con un recente MI, rivascolarizzazione o insufficienza cardiaca, è indicata una riabilitazione cardiaca sotto controllo medico.5
La gestione del peso è fortemente incoraggiata. L’indice di massa corporea (BMI) target è compreso tra 18,5 e 24,9 kg/m2. Se è necessaria una perdita di peso, l’obiettivo iniziale è una perdita graduale dal 5% al 10% del peso iniziale. Se il paziente riesce con una perdita del 10%, si può tentare un’ulteriore perdita di peso. Una circonferenza della vita di <102cm (40 in.) negli uomini e <88 cm (35 in.) nelle donne è l’obiettivo. Una dieta a base di frutta fresca, verdura e latticini a basso contenuto di grassi dovrebbe essere rispettata. Il consumo di alcol e sodio dovrebbe essere limitato. Il consumo di alcool non dovrebbe superare 1 drink al giorno (4 once di vino, 12 once di birra o 1 oncia di alcolici) per le donne non incinte e 1 o 2 drink al giorno per gli uomini. L’assunzione di grassi saturi non dovrebbe superare il 7% delle calorie totali, e non più di 200 mg/giorno di colesterolo dovrebbe essere consumato. Gli acidi grassi trans dovrebbero essere evitati se possibile, e si raccomanda un minimumof 10 g/giorno di fibra viscosa.5
Controllo della pressione sanguigna
In conformità con il settimo rapporto del JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure (JNC 7), la pressione sanguigna dovrebbe essere <140/90 mmHgor <130/80 mmHg per pazienti con diabete o malattia renale cronica. Per i pazienti con malattia coronarica e alta pressione sanguigna, terapia farmacologica con un antagonista beta-adrenergico (beta-bloccante) o ACEI è indicato. Ulteriori farmaci possono essere necessari per raggiungere l’obiettivo della pressione sanguigna.5
Gestione dei lipidi
Il colesterolo LDL (LDL-C) dovrebbe essere <100 mg/dL. Se al basale l’LDL-C è ≥100 mg/dL, si deve iniziare una terapia farmacologica di riduzione dei lipidi. Nei pazienti ad alto rischio o moderatamente ad alto rischio, la raccomandazione è una riduzione dal 30% al 40% dalla linea di base. Se al basale il LDL-C è da 70 a 100 mg/dL, una riduzione a <70 mg/dL è ragionevole.5
Se i trigliceridi (TG) sono tra 200 e 499 mg/dL, il target delle lipoproteine non ad alta densità (colesterolo totale minushigh-density lipoprotein cholesterol) è <130 mg/dL. Con TG tra 200 e 499 mg/dL, abbassando non-HDL-C a <100 mg/dL è ragionevole. Se i TG devono essere abbassati dopo l’inizio della terapia di riduzione delle LDL-C, la terapia con niacina o fibrato è un’opzione terapeutica. Nei pazienti con TGs ≥500 mg/dL, il trattamento con niacina o fibrato dovrebbe essere iniziato prima della terapia di riduzione delle LDL-C.5
Gestione del diabete
I pazienti con diabete dovrebbero essere trattati con un target di emoglobina A1c (A1C) del 7% o meno. A seconda dell’età del paziente, della storia di ipoglicemia, della presenza di complicazioni vascolari e/o di comorbidità, un A1C tra il 7% e il 9% è ragionevole. La modifica dei fattori di rischio (per esempio, attività fisica, gestione del peso, controllo della pressione sanguigna, gestione dei lipidi) deve essere iniziata e mantenuta in modo aggressivo. Rosiglitazone non deve essere iniziato in pazienti diabetici con SAP.5
Terapia farmacologica
Anticoagulanti/Antipiastrine: A meno che non sia controindicato, da 75 a 162 mg di aspirina al giorno dovrebbe essere iniziato e continuato a tempo indeterminato. Se l’aspirina è controindicato o non tollerato, clopidogrel può essere utilizzato. Il dipiridamolo non è raccomandato per l’uso nei pazienti SAP. Non ci sono attualmente prove che dimostrino un ulteriore beneficio con la terapia anticoagulante, e l’uso di anticoagulanti non è raccomandato.5
Bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone: I pazienti con ipertensione, diabete, malattia renale cronica, o una frazione di eiezione sinistra ≤40% dovrebbero essere iniziati con un ACEI, a meno che non sia controindicato. Gli ACEI bloccano la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (avasocostrittore). L’inibizione della vasocostrizione diminuisce sia il precarico del ventricolo sinistro che il postcarico.2 Gli ACEI possono anche essere usati su pazienti a basso rischio. I bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) possono essere utilizzati nei pazienti che non tollerano gli ACEI. La terapia combinata con un ACEI e un ARB è un’opzione nei pazienti con insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione sistolica ventricolare sinistra (una riduzione della contrattilità ventricolare sinistra).5
Beta-Bloccanti: A meno che non sia controindicato, i BB dovrebbero essere iniziati in tutti i pazienti che hanno avuto un MI o una sindrome coronarica acuta.5 I BB riducono la domanda di ossigeno diminuendo la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la contrattilità miocardica e il postcarico ventricolare sinistro.1,2 Questi agenti migliorano anche la tolleranza all’esercizio in quelli con l’exertionalangina. I BB riducono gli episodi ischemici silenziosi e l’ischemia mattutina e migliorano la mortalità post-MI più efficacemente dei nitrati e dei calcio-antagonisti (CCB).1 Nei pazienti con funzione ventricolare sinistra normale, la terapia con BB dovrebbe essere continuata per 3 anni. Nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ≤40%), la terapia con BB con carvedilolo, metoprololo o bisoprololo dovrebbe essere iniziata, e il trattamento a lungo termine con BB può essere considerato per qualsiasi paziente con malattia coronarica o altre malattie vascolari.5
Beta1-selettivi BB dovrebbero essere utilizzati, tenendo presente che ad alte dosi perdono la loro selettività. Questi includonoemetoprololo, atenololo, bisoprololo e nebivololo.6 I BB di terza generazione offrono una protezione aggiuntiva. Il carvedilolo causa vasodilatazione periferica attraverso il blocco del recettore alfa1-adrenergico, ed è una buona opzione per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Nebivololo ha una maggiore selettività per il beta1recettore rispetto al bisoprololo, metoprololo e carvedilolo. Il nebivololo induce anche la vasodilatazione periferica stimolando il rilascio di NO. Il meccanismo con cui questo accade è probabilmente attraverso la stimolazione del recettore beta3. Questa combinazione di blocco del recettore beta1 e stimolazione beta3 ha dimostrato di aumentare la sensibilità all’insulina, mentre altri BB compromettono la sensibilità all’insulina.6Nebivololo è attualmente indicato solo per l’ipertensione e non è stato studiato in pazienti con angina o che hanno avuto un recente MI.7
Bloccanti dei canali del calcio: CCBs diminuire la domanda di ossigeno riducendo la pressione sanguigna, contrattilità e afterload.2 Questo si ottiene attraverso la vasodilatazione delle arteriole e le arterie coronarie.1 buoni candidati per CCBs sono quelli che non possono tollerare BBs e quelli con angina variante o periferica vascular disease.1,2 CCBs dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca.2 Thenondihydropyridine CCBs diltiazem e verapamil può essere utilizzato come terapia di prima linea quando BBs sono controindicati. I CCB possono anche essere aggiunti a un regime BB quando la risposta è insufficiente.5
Nitrati: I nitrati possono essere usati sia per gli attacchi acuti che per la profilassi.1 Riducono la domanda di ossigeno attraverso la vasodilatazione e la riduzione del precarico ventricolare sinistro.2SLNTG fornisce sollievo sintomatico a circa il 75% dei pazienti entro 3 minuti. Il dosaggio è di 0,3 o 0,4 mg. Il paziente deve sedersi quando prende SLNTG. Se non c’è sollievo dopo 5 minuti, le dosi dovrebbero essere ripetute fino ad un massimo di tre compresse. Se dopo 15 minuti il paziente continua a provare dolore, lui o lei dovrebbe cercare l’attenzione medica immediata. SLNTG può anche essere usato profilatticamente quando il paziente anticipa i sintomi allo sforzo. Il paziente dovrebbe prendere 5 a 10 minuti prima dell’attività, e sarà lastappimately 30 a 40 minuti. Gli effetti avversi di SLNTG includepostural ipotensione, mal di testa, vampate di calore, tachicardia riflessa, andoccasionally nausea. Il paziente dovrebbe essere consigliato di mantenere le compresse sublinguali nel loro contenitore originale per preservare la potenza e di sostituirle dopo 6-12 mesi.5
Poiché la nitroglicerina ha un’emivita da 1 a 5 minuti, le formulazioni a rilascio prolungato sono necessarie per la profilassi.1 Queste formulazioni ad azione più lunga possono anche aumentare la tolleranza all’esercizio.2 I nitrati a rilascio prolungato sono buoni per pazienti la cui angina è caratterizzata da vasospasmo. Di solito sono dati con un BB quando la monoterapia è insufficiente. Possono anche essere un’opzione se il patientcannot tollera un BB.1 Poiché la tolleranza si sviluppa con l’uso prolungato di nitrato, i pazienti dovrebbero avere un periodo di 8-12 ore senza nitrato ogni 24 ore.2
Ranolazine: La ranolazina è stata approvata nel gennaio 2006 per il trattamento dell’angina cronica. Le attuali linee guida raccomandano la terapia con ranolazina al posto di un BB quando i BB sono controindicati o non tollerati. Ranolazine può anche essere aggiunto a un BB quando la monoterapia BB è insufficiente.5 Ranolazine non abbassa la pressione sanguigna o la frequenza cardiaca; inibisce la corrente di sodio tardiva, riducendo così l’accumulo intracellulare di sodio e calcio.8
Ci sono due fasi per l’afflusso di sodio durante il potenziale d’azione ventricolare – una fase più forte che dura solo pochi millisecondi e una fase più debole che dura centinaia di millisecondi.Questa fase finale debole è chiamata la corrente di sodio tardiva. Anche se il flusso di sodio della corrente di sodio tardiva è molto debole – solo l’1% al 2% della fase iniziale, dal momento che dura da 50 a 100 volte più lungo – l’afflusso totale di sodio delle due fasi è quasi uguale. Riducendo la corrente di sodio tardiva, circa la metà del carico totale di sodio è diminuito.9
Un maggiore afflusso di sodio si traduce in sovraccarico di calcio intracellulare a causa di un maggiore afflusso di calcio attraverso lo scambio sodio-calcio. L’angina è spesso associata ad aumenti di sodio intracellulare, con conseguente aumento del calcio intracellulare. Sovraccarico di calcio delle cellule miocardiche è associato con un aumento della domanda di ossigeno e instabilità elettrica.10 In definitiva, lesioni delle cellule miocardiche e la morte può verificarsi.1 Inibendo la corrente di sodio tardiva, ranolazina aumenta l’offerta di ossigeno e riduce la domanda di ossigeno.2 Ranolazine è anche associato con piccole diminuzioni di A1C, anche se non dovrebbe essere considerato un trattamento per il diabete.8
La ranolazina dovrebbe essere usata come trattamento di seconda linea per l’angina quando altri farmaci sono inadeguati.1Perché la ranolazina è principalmente metabolizzata dal CYP3A, non dovrebbe essere somministrata con potenti inibitori del CYP3A (ad es, ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir o nelfinavir) o induttori (per esempio rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni). Ranolazine è anche controindicato in pazienti con cirrosi epatica. QT-interprolungamento dell’intervallo può verificarsi durante l’assunzione di ranolazina. Reazioni avverse comuni includono vertigini, mal di testa, nausea e costipazione.8
CONCLUSIONE
SAP risulta da uno squilibrio della domanda di ossigeno miocardico supplyand. La SLNTG è usata per gli attacchi acuti o per la profilassi dei sintomi da sforzo previsti. Importanti punti di consulenza includono l’uso appropriato di SLNTG (ad esempio, rimanere seduti durante e subito dopo l’assunzione), la necessità di conservarlo nel suo contenitore originale e la necessità di consultare un medico se non si ottiene un sollievo sintomatico dopo tre compresse in 15 minuti.
Il farmacista dovrebbe consigliare i pazienti sull’uso di farmaci profilattici. I pazienti dovrebbero essere avvertiti che questi farmaci non arrestano un attacco acuto e dovrebbero avere sempre con sé SLNTG. La sostituzione di SLNTG ogni 6-12 mesi è fondamentale, e l’aderenza del paziente dovrebbe essere monitorata. I pazienti devono essere educati sui fattori di rischio modificabili, compresa la cessazione del fumo, una maggiore attività fisica e l’importanza di trattare l’ipertensione, la dislipidemia e il diabete. Il farmacista dovrebbe anche raccomandare una vaccinazione annuale contro l’influenza a tutti i pazienti SAP secondo le attuali linee guida ACCF/AHA.5
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