Insufficienza epatica acuta, insufficienza epatica fulminante, insufficienza epatica acuta

Influenza epatica acuta

Sinonimi

Influenza epatica fulminante, insufficienza epatica acuta

condizioni correlate

lesione epatica acuta

sovradosaggio di farmaci

trapianto di fegato

Descrizione del problema

L’insufficienza epatica acuta è caratterizzata dall’insorgenza acuta di disfunzione epatocellulare, encefalopatia epatica (qualsiasi grado) e coagulopatia (INR>1.5), il tutto entro 26 settimane, in un paziente con una funzione epatica precedentemente normale.

A prescindere dalla causa, le caratteristiche cliniche tipiche includono sintomi aspecifici come malessere, affaticamento, nausea, vomito che si sviluppano in una persona precedentemente sana, seguiti poi da ittero, rapida comparsa di stato mentale alterato e infine coma.

In generale, i pazienti con insufficienza epatica fulminante possono deteriorarsi molto rapidamente; quindi, il ricovero in terapia intensiva è consigliato al momento della diagnosi, preferibilmente in un centro trapianti, soprattutto quando il paziente ha un grado avanzato di encefalopatia.

Gestione dell’emergenza

La causa di morte nei pazienti con insufficienza epatica fulminante è l’edema cerebrale e l’ernia cerebrale.

Le seguenti misure dovrebbero essere fatte o considerate:

• Misure generali come elevare la testa del letto ad un angolo di 30 gradi e mantenere il collo del paziente in posizione neutra

• Intubazione endotracheale per encefalopatia di grado III e IV

• Minimizzare la stimolazione, inclusa l’aspirazione delle vie aeree.

• Evitare ipovolemia e ipervolemia.

• Evitare ipercapnia e ipossia.

• Mantenere la pressione intracranica <15mmHg se un monitor ICP è disponibile.

• Mantenere la pressione di perfusione cerebrale >50mmHg.

• Se il monitoraggio ICP non è disponibile, utilizzare altre misure surrogate come il mantenimento della SVJO2 tra il 55% e l’85% o la differenza A-V O2 tra 4 e 6, o il Doppler transcranico seriale.

• Uso adeguato di sedativi e analgesici

In caso di comprovata ipertensione intracranica/edema cerebrale, si dovrebbe fare o considerare quanto segue:

• Boli di Mannitolo 0.5-1g/Kg di peso corporeo finché l’osmolarità del siero è <320mosm/L

• Induzione di ipotermia moderata a 32-33 gradi C

• Mantenere un livello sierico di sodio di 145-155mEql/L usando una soluzione salina ipertonica endovenosa.

• Induce, con propofol o pentobarbital titolato alla soppressione del burst di 5-10 cicli al secondo

• Può considerare indometacina 25mg in bolo endovenoso

• Plasmaferesi

• Epatectomia totale come ponte per trapianto

Diagnosi

La diagnosi di insufficienza epatica acuta consiste nel soddisfare le caratteristiche cliniche oltre ai test di laboratorio e di imaging di supporto. Come menzionato sopra, l’anamnesi dovrebbe includere l’insorgenza acuta (<26 settimane) del danno epatico associato a coagulopatia ed encefalopatia. Chiedere anche la storia di avvelenamento da acetaminofene, epatite virale, gravidanza, reazione a farmaci, ingestione di tossine come funghi (
Amanita phalloides) o prodotti erboristici.

I dati di laboratorio diagnostici di supporto includono INR>1.5, bilirubina elevata, AST e ALT di qualsiasi grado, acidosi e ipoglicemia.

Quando si sospetta un’insufficienza epatica acuta, devono essere eseguiti i comuni test di screening, che possono includere quanto segue.

• Pannello di funzione epatica (bilirubina, AST, ALT, ALP, albumina)

• PT, INR, PTT

• CBC

• Elettroliti, Cr

• Gas ematico arterioso/lattato

• Livello di acetaminofene, screening tossicologico

• Serologia virale acuta incluso EBV, CMV, HSV, epatite A e B

• Schermo autoimmune (ANA, ASMA, AMA)

• AFP

• Ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina

La biopsia del fegato, sebbene controversa, può essere utile in certi casi per determinare il grado di necrosi epatica e chiarirne la causa. Una necrosi superiore al 70% in un campione di biopsia epatica è associata a quasi il 90% di mortalità senza trapianto di fegato. Se la biopsia epatica viene eseguita, la via transgiugulare è preferita, a causa della coagulopatia.

Nei pazienti encefalopatici, la TAC della testa può essere fatta per escludere altre cause di patologia intracranica. Non è un test sensibile per l’edema cerebrale, ma è specifico. (Figura 1)

Figura 1.

L’ecografia dell’addome con Doppler può aiutare nella diagnosi di trombosi vascolare come la trombosi della vena epatica (sindrome di Budd-Chiari).

La radiografia del torace e l’ECG devono essere controllati come linea di base.

La TAC dell’addome e della pelvi può aiutare nella diagnosi di malattie infiltrative che coinvolgono il fegato come il linfoma, il tumore metastatico e la necrosi epatica.

La risonanza magnetica del cervello con diffusione è utile nella valutazione del grado di edema cerebrale; tuttavia, i pazienti di solito non sono stabili per andare a fare i test.

Altre possibili diagnosi

È importante differenziare l’insufficienza epatica acuta (FHF) da condizioni simili come l’epatite acuta grave, nel qual caso non c’è encefalopatia. Anche la malattia epatica acuta su cronica può presentarsi in modo simile, ma si verifica in pazienti con malattia epatica preesistente.

Trattamento specifico

La gestione ottimale dell’insufficienza epatica acuta dovrebbe avvenire in terapia intensiva, preferibilmente in un centro trapianti. Poiché il fegato può rigenerarsi, il trattamento può essere limitato a misure generali di supporto. Tuttavia, il trapianto di fegato può essere necessario per i pazienti che si deteriorano rapidamente.

È importante trattare le condizioni specifiche che hanno portato all’insufficienza epatica acuta.

• Tutti i pazienti con insufficienza epatica acuta dovrebbero essere iniziati con la N-acetilcisteina (NAC), sia che siano legati all’acetaminofene o no. La NAC è un antidoto specifico per l’acetaminofene e, se somministrata entro le prime 8-10 ore dall’overdose acuta, ricostituisce le riserve di glutatione e previene lo sviluppo di epatotossicità. La durata della NAC non è ben stabilita. Alcuni suggeriscono di usarla fino alla normalizzazione dell’INR. Tuttavia, l’uso prolungato di NAC ha dimostrato di compromettere la rigenerazione del fegato in studi su animali.

• Nell’insufficienza epatica acuta secondaria al virus dell’herpes simplex, si dovrebbe usare aciclovir o ganciclovir per via endovenosa. Di solito questo viene iniziato fino a quando la sierologia dell’HSV ritorna negativa.

• Nell’avvelenamento da funghi, sono stati riportati benefici con l’uso di penicillina G o silibinina, specialmente se usati presto dopo l’ingestione di funghi.

• Nell’insufficienza epatica acuta da malattia di Wilson, lo scambio di plasma con plasma fresco congelato è un modo efficace di rimuovere il rame. Tuttavia, questi pazienti alla fine richiedono un trapianto di fegato. Possono essere usati anche agenti chelanti come la penicillamina, l’emofiltrazione o la dialisi dell’albumina.

• Nell’insufficienza epatica acuta da epatite autoimmune, può essere considerato il metilprednisone o un agente immunosoppressore, sebbene il suo ruolo non sia stato ben stabilito.

• Il parto è il trattamento di scelta per i pazienti con fegato grasso acuto della gravidanza o sindrome HELLP.

• La chemioterapia urgente è indicata per l’insufficienza epatica acuta causata da infiltrazione di linfoma.

La gestione dell’edema cerebrale è stata menzionata in precedenza nella sezione Trattamento d’emergenza.

E’ essenziale trattare aggressivamente l’encefalopatia, mirando a livelli elevati di ammoniaca, poiché c’è stata una buona correlazione tra un livello elevato di ammoniaca >150 e lo sviluppo di edema cerebrale.

• Il lattulosio per via orale o clistere è comunemente usato come terapia di prima linea nonostante la mancanza del suo effetto sulla sopravvivenza.

• Sono usati antibiotici come metronidazolo, neomicina o rifaximina, diretti contro la flora intestinale che produce ammoniaca.

• Probiotici, acarbose, ornatina aspartato e sodio benzoato possono essere considerati nel trattamento dell’encefalopatia epatica.

• Infine, la nutrizione enterale senza restrizione proteica dovrebbe essere iniziata.

• Flumazenil è stato usato per fornire un miglioramento a breve termine nell’encefalopatia.

La gestione della coagulopatia con plasma fresco congelato o vitamina K o Novo VII non è indicata a meno che non sia prevista una procedura invasiva come il posizionamento del monitor ICP.

L’INR è un buon indicatore della funzione dell’epatocita, e il miglioramento dell’INR senza correzione esterna di solito indica la rigenerazione del fegato e il recupero spontaneo.

I pazienti con insufficienza epatica acuta hanno comunemente altri sistemi d’organo interessati, come:

1. Sistema respiratorio: I pazienti con insufficienza epatica acuta possono sviluppare progressivamente lesioni polmonari acute e ARDS. Il meccanismo include l’insulto polmonare diretto tramite aspirazione nei pazienti encefalopatici o legato alla sindrome da risposta infiammatoria grave che può causare lesioni polmonari secondarie. La strategia di protezione polmonare con basso volume corrente e alta PEEP non può essere raccomandata a causa dell’ipercapnia associata che avrà un esito negativo sull’ICP. In questi pazienti, evitare l’ipercapnia è un must e interventi come l’ECMO possono essere considerati. Tuttavia, interventi come la ventilazione prona sono stati utilizzati con successo nel nostro istituto, a condizione che la testa sia mantenuta sulla linea mediana e venga utilizzato un Trendelenberg inverso a 30 gradi.

2. Sistema cardiovascolare: I pazienti con insufficienza epatica acuta si comportano tipicamente come i pazienti con shock settico con grave vasodilatazione, alta portata cardiaca e bassa resistenza vascolare sistemica. Si pensa che la vasodilatazione sia dovuta a mediatori infiammatori e citochine.

3. Sistema renale: L’insufficienza renale acuta può complicare il decorso fino al 50-70% dei pazienti con insufficienza epatica acuta.

L’eziologia dell’insufficienza renale è multifattoriale e comprende ATN, sindrome epatorenale ed effetto tossico diretto degli agenti eziologici responsabili dell’insufficienza epatica. Si raccomanda l’introduzione precoce della terapia sostitutiva renale, preferibilmente tramite CVVH. La CVVH fornisce una gestione emodinamica e dei fluidi più agevole e il suo uso può evitare il rapido spostamento dei fluidi e i bruschi cambiamenti dell’ICP che possono essere associati alla dialisi intermittente.

4. Sistema endocrino: Il controllo glicemico è vitale nei pazienti con encefalopatia avanzata. L’obiettivo è mantenere l’euglicemia, e la nutrizione dovrebbe essere iniziata il prima possibile.

5. Sepsi: I pazienti con insufficienza epatica acuta hanno una ridotta resistenza dell’ospite e sono a maggior rischio di infezioni batteriche e fungine. Questo è probabilmente dovuto alla diminuzione della funzione reticoloendoteliale epatica e dell’attività opsonica, alla funzione difettosa dei leucociti polimorfonucleati e alla compromissione dell’immunità cellulo-mediata e umorale. Generalmente mettiamo i pazienti sotto antibiotici ad ampio spettro e farmaci antimicotici durante la loro malattia acuta.

Farmaci e dosaggi

NAC 150mg/Kg in 15 minuti, seguito da 50mg/Kg in 4 ore, seguito da 100mg/Kg in 16 ore

Penicillina G 250mg/Kg/giorno

Silibinina 20-50mg/Kg/hr per un totale di 1400mg al giorno per 3-4 giorni

Acyclovir 5-10mg/Kg ogni 8 ore per via endovenosa

Ganciclovir 5mg/Kg due volte al giorno per via endovenosa

Lattulosio 30gm ogni 2 ore per via enterale o 300gm ogni 4-6 ore per via rettale

Metronidazolo 500mg al giorno per via orale

Neomicina 4-12gm al giorno per via orale

Rifaximina 1100mg al giorno per via orale

L’uso di dispositivi di supporto epatico artificiale e bioartificiale ha dimostrato di migliorare gli indici biochimici e fisiologici del fegato senza alcun miglioramento della sopravvivenza libera da trapianto o complessiva. Il MARS e il Prometheus sono esempi di sistemi artificiali utilizzati.

I sistemi bioartificiali possono utilizzare epatociti suini o cellule di blastoma umano, e sono attualmente in fase di valutazione per stabilire il loro ruolo nell’insufficienza epatica acuta.

Monitoraggio della malattia, follow-up e disposizione

È essenziale monitorare i pazienti in unità di terapia intensiva specializzata. Il monitoraggio frequente di gas sanguigni arteriosi, lattato arterioso, INR, LFT, elettroliti e osmolarità sono utili per guidare la terapia.

I pazienti con encefalopatia avanzata (grado III o IV) di solito richiedono l’intubazione e il monitoraggio della pressione intracranica, sia direttamente tramite monitor ICP o monitoraggio utilizzando metodi surrogati per la misurazione del flusso sanguigno cerebrale.

C’è stato un ampio dibattito sul posizionamento del monitor della pressione intracranica e su quale tipo (intraparenchimale o epidurale). Il fatto che il monitoraggio della pressione intracranica non ha mai dimostrato di migliorare l’esito nei pazienti con FHF ha reso i neurochirurghi riluttanti a posizionarli in questa popolazione di pazienti ad alto rischio che hanno una significativa coagulopatia.

È nostra prassi posizionare un catetere arterioso polmonare per monitorare la portata cardiaca/volume di battuta e la pressione dell’arteria polmonare.

Di recente, sono stati utilizzati monitor meno invasivi che misurano la variazione della pressione del polso per la risposta del volume. I dispositivi di monitoraggio emodinamico ci aiuteranno a scegliere gli agenti per aumentare la pressione arteriosa media. Per esempio, se la gittata cardiaca è bassa in un paziente con ipotensione, la scelta dell’agente sarà un agonista B1 invece di un agente alfa puro.

Inoltre, spesso mettiamo un catetere a bulbo giugulare per ottenere SVJO2 che aiuterà a valutare il flusso sanguigno cerebrale e indicare lo stato di iperemia o ischemia. Questo metodo presuppone che il metabolismo cerebrale dell’ossigeno rimanga costante.

Il Doppler transcranico (TCD) è usato come misura surrogata della pressione intracranica, presupponendo che il diametro dell’arteria cerebrale media sia costante.

Patofisiologia

Il fegato è responsabile di molte funzioni vitali. Un insulto improvviso al fegato porterà al deterioramento della funzione epatica, e questo si manifesta con encefalopatia, coagulopatia, ipoglicemia, acidosi, edema cerebrale, e infine insufficienza d’organo multipla.

Un’ampia varietà di sostanze, tra cui ammoniaca, glutammina, acido grasso libero, acidi biliari, e sostanze simili alle benzodiazepine, può portare all’encefalopatia epatica, attraverso i seguenti meccanismi:

– Effetto cellulare diretto

– Derangement metabolico

– Conversione in falsi neurotrasmettitori

La morte avviene per edema cerebrale, che si pensa sia dovuto all’ammoniaca, che provoca un edema cerebrale sia citotossico che vasogenico a causa della mancanza di energia cerebrale, dell’eccessivo accumulo intracellulare di glutammina osmolita e dell’alterazione della proteina integrale di membrana aquaporin-4. Un alto livello di ammoniaca è associato a un aumento del rischio di edema cerebrale e di ernia nei pazienti con insufficienza epatica acuta.

Ogni diversa eziologia dell’insufficienza epatica acuta ha il proprio meccanismo che porta al danno epatico acuto:

1) Tossicità da acetaminofene

È la principale causa di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti e rappresenta quasi il 50% dei casi. L’epatotossicità di solito si sviluppa 1-2 giorni dopo l’overdose e ALT e INR di solito raggiungono il loro picco intorno al giorno 3. L’aumento continuo delle ALT oltre il giorno 3 è associato a un tasso di mortalità del 90%. L’acetaminofene subisce il metabolismo di fase 1 da parte degli enzimi epatici del citocromo P450 (2E1) (CYP2E1) al composto intermedio tossico NAPQI, che viene rapidamente detossificato dal glutatione epatico. In una situazione di sovradosaggio, il NAPQI non coniugato si accumula e causa la necrosi epatocellulare.

La variabilità genetica all’interno della popolazione che influisce sull’espressione delle citochine fattore di necrosi tumorale alfa è stata anche implicata nel determinare la gravità della reazione alla droga legata all’acetaminofene.

2) Reazione farmacologica idiosincratica

Il danno epatico indotto dai farmaci è una causa significativa di morte nell’insufficienza epatica acuta nei paesi occidentali. Il danno epatocellulare è comune nei pazienti più giovani, mentre un quadro colestatico è più comune negli anziani. La maggior parte delle reazioni ai farmaci sono dovute a singoli agenti. Le donne generalmente predominano tra i pazienti con lesioni idiosincratiche da farmaci, oltre ai pazienti con età estrema, funzione renale anormale, obesità, malattia epatica preesistente e uso concomitante di altri farmaci epatotossici. La maggior parte delle reazioni si verifica entro 4-6 settimane dopo l’inizio del trattamento e sono immunologicamente mediate dal farmaco stesso o dai suoi metaboliti. Ci sono diversi meccanismi, tra cui l’interruzione dell’omeostasi del calcio intracellulare, il danno alle pompe di trasporto canalicolari, il danno immunologico mediato dalle cellule T e l’inibizione dell’ossidazione beta mitocondriale. I farmaci comuni implicati includono isoniazide, pirazinamide, antibiotici (amoxicillina-clavulato, tetraciclina e macrolidi), anticonvulsivanti, antidepressivi, FANS e alotano. Infine, sono implicati anche i farmaci a base di erbe e alcuni integratori alimentari.

3) Epatite virale

Questa rimane la causa identificabile più comune di insufficienza epatica acuta nel mondo, con notevoli variazioni geografiche. Il virus dell’epatite B è comune in Estremo Oriente e il virus dell’epatite E è comune nel subcontinente indiano. Negli Stati Uniti, ~12% dei casi riferiti al trapianto di fegato sono dovuti all’epatite A e B, anche se solo 0,2-0,4% dei pazienti con epatite A hanno insufficienza epatica acuta, e 1-4% hanno l’epatite B.

L’infezione da epatite A in pazienti con malattia epatica preesistente può provocare un’insufficienza epatica acuta; pertanto è importante offrire la vaccinazione contro l’epatite A a questo gruppo di pazienti.

L’infezione da epatite B potrebbe essere dovuta a un’infezione primaria acuta da HBV, alla riattivazione dell’epatite B nell’epatite B cronica o alla superinfezione da virus dell’epatite D. L’infezione acuta dell’epatite B è diagnosticata da anticorpi IgM positivi contro l’HBcAg.

La coinfezione con HBV e HDV o la superinfezione da HDV in pazienti con epatite cronica B può anche causare insufficienza epatica acuta. L’incidenza della coinfezione è maggiore quando è presente l’abuso di droghe per via endovenosa.

L’infezione da HEV si verifica nei viaggiatori in aree endemiche. Le donne incinte infettate da HEV hanno maggiori probabilità di sviluppare un’insufficienza epatica acuta.

Altri virus implicati nell’insufficienza epatica acuta includono citomegalovirus (CMV), herpesvirus umano-6 (HHV-6), virus Epstein-Barr (EBV), virus herpes simplex (HSV), virus varicella-zoster (VZV), parvovirus B19 nei bambini, adenovirus, paramyxovirus, ecc.

4) Varie

Altre cause meno comuni includono l’ischemia epatica acuta, la sindrome di Budd-Chiari, la malattia veno-occlusiva o le neoplasie associate ad un cattivo flusso sanguigno epatico. Raramente la malattia di Wilson si presenta con insufficienza epatica acuta, in pazienti senza una precedente storia di malattia epatica cronica. Il fegato grasso acuto della gravidanza si verifica nel terzo trimestre, e il trattamento di scelta è il parto del feto.

Epidemiologia

In Nord America e in Europa, la tossicità da acetaminofene è la causa numero uno dell’insufficienza epatica acuta, seguita dalla reazione idiosincratica ai farmaci, in particolare a causa di INH, pirazinamide, acido valproico e antibiotici. Altre cause di insufficienza epatica acuta includono l’infezione virale dell’epatite B acuta (7%), altre infezioni virali (3%), epatite autoimmune (5%), epatite ischemica (4%), e varie altre cause come la malattia di Wilson, o anomalie epatiche legate alla gravidanza (5%). Fino al 15% dei casi di insufficienza epatica acuta rimane di eziologia indeterminata.

Nel mondo in via di sviluppo, compreso il subcontinente indiano, l’epatite virale rimane la causa più comune di insufficienza epatica acuta.

La prognosi e la gestione sono determinate in parte dall’eziologia sottostante all’insufficienza epatica acuta.

Prognosi

I pazienti con insufficienza epatica acuta possono sviluppare diverse complicazioni, come edema cerebrale, insufficienza renale, ipoglicemia e insufficienza multi organo. L’unica terapia che ha dimostrato di migliorare il risultato è il trapianto di fegato. È chiaro che la decisione di eseguire il trapianto di fegato dipende dalla probabilità di recupero epatico spontaneo, che può essere difficile da prevedere.

Ci sono diversi criteri prognostici che usiamo attualmente per guidare la nostra decisione di trapiantare o meno.

La sopravvivenza nei pazienti con insufficienza epatica acuta dipende dall’eziologia, dall’età, dal grado di necrosi epatica, dalla natura delle complicazioni e dalla durata della malattia, ma soprattutto dal grado di encefalopatia; quelli con encefalopatia di grado IV hanno una probabilità <20% di recupero spontaneo.

Esistono vari sistemi di punteggio prognostico. Tuttavia, nessuno di essi è perfetto.

I criteri del King’s College sono i più usati. Questo sistema fornisce una previsione ragionevole della probabilità di morte e della necessità di un trapianto di fegato.

Si occupa dell’insufficienza epatica dovuta alla tossicità da acetaminofene e non acetaminofene.

Tossicità da acetaminofene:

• PH arterioso <7,3 indipendentemente dal grado di encefalopatia o

• PT >100 sec (INR >6,5)

• Creatinina sierica >3.4mg/dL

• Pazienti con encefalopatia di grado III o IV

Tossicità non da acetaminofene:

• PT >100 sec (INR >6.5) (indipendentemente dal grado di encefalopatia) o tre delle seguenti variabili:

  Età <10 o >40 anni

  Epatite non-A, non-B, epatite da alotano, reazioni idiosincratiche da farmaci

  Indicite >7 giorni prima della comparsa dell’encefalopatia

  Bilirubina nel siero 17.4mg/dL

  PT >50 sec

APACHE II è stato trovato per essere di uguale accuratezza nel predire la mortalità nell’insufficienza epatica indotta da acetaminofene.

Una biopsia epatica con 70% di necrosi epatica è discriminante del 90% di mortalità.

Altri marcatori includono fosfato >1.2 mmol/L il giorno 2 o 3, lattato ematico >3 mmol/L dopo adeguata rianimazione o punteggio MELD (Model for End-stage Liver Disease) >32.

Considerazioni speciali per il personale infermieristico e gli operatori sanitari ausiliari.

N/A

Qual è l’evidenza?

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