I coronavirus sono virus a RNA che si dividono in quattro generi; gli alfacoronavirus e i betacoronavirus sono noti per infettare l’uomo.1 Il SARS-CoV-2 è correlato ai coronavirus dei pipistrelli e al SARS-CoV, il virus che causa la SARS.2 Come il SARS-CoV, il SARS-CoV-2 entra nelle cellule umane attraverso il recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2).3 La SARS-CoV-2 possiede l’RNA polimerasi RNA-dipendente e le proteasi, che sono bersagli di farmaci in fase di studio.
Trasmissione
La SARS-CoV-2 si diffonde principalmente da persona a persona attraverso particelle respiratorie, probabilmente di varie dimensioni, che vengono rilasciate quando una persona infetta tossisce, starnutisce o parla.4 Poiché sia le particelle più piccole (aerosol) che quelle più grandi (goccioline) si concentrano in pochi metri, la probabilità di trasmissione diminuisce con la distanza fisica e l’aumento della ventilazione. La maggior parte delle infezioni da SARS-CoV-2 si diffonde attraverso la trasmissione di particelle respiratorie a breve distanza (quando una persona si trova a <2 m da una persona infetta).5,6 Gli aerosol possono essere generati durante alcune procedure (ad esempio, l’intubazione o l’uso di nebulizzatori), ma si verificano anche con altre attività e in circostanze particolari, come parlare, cantare o gridare in ambienti chiusi e poco ventilati7-10 ; in queste situazioni, la trasmissione a distanze maggiori può avvenire.5,6 Poiché la trasmissione respiratoria è così importante, il mascheramento e la distanza fisica diminuiscono notevolmente la possibilità di trasmissione.11 L’RNA della SARS-CoV-2 è stato rilevato nel sangue e nelle feci, anche se la diffusione fecale-orale non è stata documentata. Uno studio ambientale ed epidemiologico su un piccolo gruppo di casi ha suggerito la possibilità di una trasmissione per via aerea associata all’aerosol fecale dopo lo sciacquone del bagno, ma è probabile che ciò sia raro.12 In condizioni di laboratorio, la SARS-CoV-2 può persistere su cartone, plastica e acciaio inossidabile per giorni.8,13 La contaminazione di superfici inanimate è stata proposta per svolgere un ruolo nella trasmissione,9 ma il suo contributo è incerto e può essere relativamente piccolo.
Una sfida importante per contenere la diffusione della SARS-CoV-2 è che le persone asintomatiche e presintomatiche sono infettive.14 I pazienti possono essere infettivi da 1 a 3 giorni prima della comparsa dei sintomi, e fino al 40-50% dei casi può essere attribuibile alla trasmissione da persone asintomatiche o presintomatiche.7,15 Poco prima e subito dopo la comparsa dei sintomi, i pazienti hanno alti livelli virali nasofaringei, che poi scendono per un periodo da 1 a 2 settimane.16 I pazienti possono avere un RNA SARS-CoV-2 rilevabile dai test di reazione a catena della polimerasi (PCR) per settimane o mesi, ma gli studi che rilevano il virus vitale e le valutazioni di tracciabilità dei contatti suggeriscono che la durata dell’infettività è molto più breve; le attuali raccomandazioni degli esperti sostengono l’isolamento della maggior parte dei pazienti 10 giorni dopo la comparsa dei sintomi se la febbre è stata assente per almeno 24 ore (senza l’uso di agenti antipiretici) e gli altri sintomi sono diminuiti.17-19
Manifestazioni cliniche
Lo spettro clinico dell’infezione da SARS-CoV-2 va dall’infezione asintomatica alla malattia critica. Tra i pazienti che sono sintomatici, il periodo di incubazione mediano è di circa 4-5 giorni e il 97,5% presenta sintomi entro 11,5 giorni dall’infezione.20 I sintomi possono includere febbre, tosse, mal di gola, malessere e mialgie. Alcuni pazienti hanno sintomi gastrointestinali, tra cui anoressia, nausea e diarrea.21,22 Anosmia e ageusia sono state riportate fino al 68% dei pazienti e sono più comuni nelle donne che negli uomini.23 In alcune serie di pazienti ospedalizzati, la mancanza di respiro si è sviluppata in media da 5 a 8 giorni dopo la comparsa dei sintomi iniziali21,24; la sua comparsa è suggestiva del peggioramento della malattia.
Tabella 1.
Tabella 1. Fattori di rischio per la Covid-19 grave.
I fattori di rischio per le complicazioni della Covid-19 includono età avanzata, malattie cardiovascolari, malattie polmonari croniche, diabete e obesità (Tabella 1).24,26-29 Non è chiaro se altre condizioni (ad es, infezione incontrollata da virus dell’immunodeficienza umana o uso di farmaci immunosoppressivi) conferiscano un aumento del rischio di complicazioni, ma poiché queste condizioni possono essere associate a esiti peggiori dopo l’infezione con altri patogeni respiratori, è garantito un attento monitoraggio dei pazienti con Covid-19 che hanno queste condizioni.
I risultati di laboratorio nei pazienti ricoverati possono includere linfopenia e livelli elevati di d-dimero, lattato deidrogenasi, proteina C-reattiva e ferritina. Alla presentazione, il livello di procalcitonina è tipicamente normale. I risultati associati a esiti negativi includono un aumento della conta dei globuli bianchi con linfopenia, un tempo di protrombina prolungato e livelli elevati di enzimi epatici, lattato deidrogenasi, d-dimero, interleuchina-6, proteina C reattiva e procalcitonina.21,27,30-32 Quando le anomalie sono presenti nella diagnostica per immagini, i risultati tipici sono opacizzazioni o consolidamenti del vetro smerigliato.33
Diagnosi
I test diagnostici per identificare le persone attualmente infettate dalla SARS-CoV-2 di solito comportano il rilevamento dell’acido nucleico della SARS-CoV-2 per mezzo del test PCR. Appena prima e subito dopo la comparsa dei sintomi, la sensibilità del test PCR dei tamponi nasofaringei è elevata.34 Se il test è negativo in una persona che si sospetta abbia la Covid-19, si raccomanda di ripetere il test.35 La specificità della maggior parte dei test PCR per la SARS-CoV-2 è quasi del 100%, a condizione che non si verifichi una contaminazione incrociata durante il trattamento dei campioni.
La Food and Drug Administration (FDA) ha rilasciato le autorizzazioni per l’uso di emergenza (EUA) per i test PCR commerciali convalidati per l’uso con diversi tipi di campioni, compresi i tamponi nasofaringei, orofaringei, e quelli del torace medio e delle narici anteriori (nasali), nonché il tipo di campione convalidato più recentemente, la saliva.36 (Un video che dimostra come ottenere un campione di tampone nasofaringeo è disponibile su NEJM.org). L’EUA della FDA permette la raccolta da parte del paziente di un campione delle narici anteriori con l’osservazione di un operatore sanitario,37 il che può ridurre l’esposizione degli operatori sanitari. Il prelievo del paziente a casa con spedizione ad un laboratorio ha dimostrato di essere sicuro ed efficace, ma l’accesso è limitato negli Stati Uniti.38 Il test dei campioni del tratto respiratorio inferiore può avere una sensibilità maggiore rispetto al test dei tamponi nasofaringei.16
La FDA ha anche concesso le EUA per il test rapido dell’antigene per identificare la SARS-CoV-2 in un tampone nasofaringeo o nasale. I test antigenici sono generalmente meno sensibili dei test PCR con trascrittasi inversa, ma sono meno costosi e possono essere usati al punto di cura con risultati in 15 minuti. Possono essere particolarmente utili quando la rapidità è fondamentale, come ad esempio in ambienti ad alto rischio.39
Inoltre, sono stati rilasciati gli EUA per diversi test sierologici per la SARS-CoV-2. I test misurano diverse immunoglobuline e rilevano anticorpi contro vari antigeni virali con l’uso di diversi metodi analitici, quindi un confronto diretto dei test è difficile. Gli anticorpi anti-SARS-CoV-2 sono rilevabili nella maggior parte dei pazienti 14 giorni o più dopo lo sviluppo dei sintomi.40 Il loro uso nella diagnosi è generalmente riservato alle persone che si sospetta abbiano la Covid-19 ma hanno test PCR negativi e in cui i sintomi sono iniziati almeno 14 giorni prima. Il test degli anticorpi dopo 2 settimane può anche essere considerato quando c’è una ragione clinica o epidemiologica per rilevare un’infezione passata, come la sierosorveglianza. Poiché i livelli di anticorpi possono diminuire nel tempo e i correlati dell’immunità non sono ancora noti, i risultati dei test sierologici non possono attualmente informare se una persona è protetta contro la reinfezione.40
Valutazione
Figura 1.
Figura 1. Caratteristiche, diagnosi e gestione della Covid-19 secondo lo stadio o la gravità della malattia.
Adattato da Gandhi.41 Secondo i Centers for Disease Control and Prevention, “I test diagnostici per la SARS-CoV-2 hanno lo scopo di identificare l’infezione in corso negli individui e vengono eseguiti quando una persona ha segni o sintomi compatibili con la Covid-19, o quando una persona è asintomatica ma ha una recente esposizione nota o sospetta alla SARS-CoV-2. Il test di screening per la SARS-CoV-2 ha lo scopo di identificare le persone infette che sono asintomatiche e senza esposizione nota o sospetta alla SARS-CoV-2. I test di screening vengono eseguiti per identificare le persone che possono essere contagiose, in modo che possano essere prese misure per prevenire ulteriori trasmissioni. “39
La valutazione della Covid-19 è guidata dalla gravità della malattia (Figura 1). Secondo i dati provenienti dalla Cina, l’81% delle persone con Covid-19 aveva una malattia lieve o moderata (comprese le persone senza polmonite e quelle con polmonite lieve), il 14% aveva una malattia grave e il 5% aveva una malattia critica.42
I pazienti che hanno segni e sintomi lievi generalmente non hanno bisogno di ulteriori valutazioni. Tuttavia, alcuni pazienti che hanno inizialmente sintomi lievi avranno successivamente un precipitoso deterioramento clinico che si verifica circa 1 settimana dopo l’inizio dei sintomi.24,26 Nei pazienti che hanno fattori di rischio per la malattia grave (Tabella 1), è garantito un attento monitoraggio della progressione clinica, con una bassa soglia per un’ulteriore valutazione.
Se si sviluppano sintomi nuovi o in peggioramento (per esempio, dispnea) in pazienti con malattia inizialmente lieve, è garantita un’ulteriore valutazione. L’esame fisico dovrebbe essere eseguito per valutare la presenza di tachipnea, ipossiemia e reperti polmonari anormali. Inoltre, il test per altri agenti patogeni (ad esempio, il virus dell’influenza, a seconda della stagione, e altri virus respiratori) dovrebbe essere eseguito, se disponibile, e l’imaging del torace dovrebbe essere fatto.
Indicatori di malattia moderata sono la presenza di evidenza clinica o radiografica della malattia del tratto respiratorio inferiore, ma con una saturazione di ossigeno nel sangue del 94% o superiore, mentre il paziente sta respirando aria ambiente. Indicatori di malattia grave sono una marcata tachipnea (frequenza respiratoria, ≥30 respiri al minuto), ipossiemia (saturazione di ossigeno, ≤93%; rapporto tra pressione parziale di ossigeno arterioso e frazione di ossigeno inspirato, <300), e infiltrati polmonari (>50% del campo polmonare coinvolto entro 24-48 ore).42
I test di laboratorio nei pazienti ospedalizzati dovrebbero includere un emocromo completo e un pannello metabolico completo. Nella maggior parte dei casi, e specialmente se si considera un farmaco che influenza l’intervallo QT corretto (QTc), si dovrebbe ottenere un elettrocardiogramma di base.
La radiografia del torace è di solito il metodo di imaging iniziale. Alcuni centri usano anche l’ecografia polmonare. L’American College of Radiology raccomanda di non usare la tomografia computerizzata come screening o studio di imaging iniziale per diagnosticare la Covid-19, esortando a usarla “con parsimonia” e solo nei pazienti ospedalizzati quando ci sono indicazioni specifiche.43
I test aggiuntivi che vengono talvolta eseguiti includono studi di coagulazione (ad es, misurazione del d-dimero) e test per i marcatori infiammatori (per esempio, proteina C-reattiva e ferritina), lattato deidrogenasi, creatinchinasi e procalcitonina.
Gestione del Covid-19
I pazienti che hanno una malattia lieve di solito guariscono a casa, con cure di supporto e isolamento. Può essere utile per le persone che sono ad alto rischio di complicazioni avere un pulsossimetro per automonitorare la saturazione di ossigeno.
I pazienti che hanno una malattia moderata devono essere monitorati da vicino e a volte ricoverati; quelli con malattia grave devono essere ricoverati. Se c’è evidenza clinica di polmonite batterica, la terapia antibatterica empirica è ragionevole ma dovrebbe essere interrotta il prima possibile. Il trattamento empirico per l’influenza può essere preso in considerazione quando la trasmissione dell’influenza stagionale è in corso fino a quando non si conoscono i risultati di test specifici.
Il trattamento della Covid-19 dipende dallo stadio e dalla gravità della malattia (Figura 1).41 Poiché la replicazione della SARS-CoV-2 è maggiore appena prima o subito dopo l’inizio dei sintomi, è probabile che i farmaci antivirali (ad esempio, il remdesivir e i trattamenti a base di anticorpi) siano più efficaci se usati presto. Più tardi nella malattia, si pensa che uno stato iperinfiammatorio e la coagulopatia portino a complicazioni cliniche; in questa fase, farmaci antinfiammatori, immunomodulatori, anticoagulanti, o una combinazione di questi trattamenti possono essere più efficaci degli agenti antivirali. Non ci sono trattamenti approvati per la Covid-19, ma alcuni farmaci hanno dimostrato di essere benefici.
Idrossiclorochina e clorochina con o senza azitromicina
Clorochina e idrossiclorochina hanno attività in vitro contro la SARS-CoV-2, forse bloccando il trasporto endosomale.44 I risultati di studi osservazionali a gruppo singolo e di piccoli studi randomizzati hanno portato a un interesse iniziale per l’idrossiclorochina per il trattamento della Covid-19, ma i successivi studi randomizzati non hanno mostrato un beneficio. Lo studio Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) ha dimostrato che, rispetto alle cure standard, l’idrossiclorochina non ha diminuito la mortalità tra i pazienti ospedalizzati.45 In un altro studio randomizzato che ha coinvolto pazienti ospedalizzati con Covid-19 lieve-moderato, l’idrossiclorochina con o senza azitromicina non ha migliorato gli esiti clinici.46 Inoltre, nessun beneficio è stato osservato con l’idrossiclorochina in studi randomizzati che hanno coinvolto pazienti ambulatoriali con Covid-1947,48 o pazienti che hanno avuto una recente esposizione alla SARS-CoV-2 (con idrossiclorochina usata come profilassi post-esposizione).49,50 Le attuali linee guida raccomandano di non usare l’idrossiclorochina al di fuori degli studi clinici per il trattamento dei pazienti con Covid-19.51,52
Remdesivir
Remdesivir, un inibitore della RNA polimerasi RNA-dipendente, ha attività contro SARS-CoV-2 in vitro53 e negli animali.54 Nel rapporto finale dell’Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1),55 che ha coinvolto pazienti ospedalizzati con evidenza di infezione del tratto respiratorio inferiore, quelli assegnati a caso a ricevere 10 giorni di remdesivir per via endovenosa hanno recuperato più rapidamente di quelli assegnati a ricevere placebo (tempo mediano di recupero, 10 contro 15 giorni); le stime di mortalità al giorno 29 erano rispettivamente 11,4% e 15,2% (hazard ratio, 0,73; 95% intervallo di confidenza, da 0,52 a 1,03). In un altro studio, i risultati clinici con 5 giorni di remdesivir erano simili a quelli con 10 giorni di remdesivir.56 In uno studio randomizzato, in aperto, che ha coinvolto pazienti ospedalizzati con Covid-19 moderato (con infiltrati polmonari e una saturazione di ossigeno ≥94%), lo stato clinico era migliore con 5 giorni di remdesivir (ma non con 10 giorni di remdesivir) rispetto alle cure standard, ma il beneficio era piccolo e di incerta importanza clinica.57 La FDA ha emesso una EUA per remdesivir per pazienti ospedalizzati con Covid-19.58 Le linee guida raccomandano remdesivir per il trattamento di pazienti ospedalizzati con Covid-19 grave, ma considerano i dati insufficienti per raccomandare l’uso di routine di questo farmaco per la malattia moderata.51,52 Le decisioni sull’uso del remdesivir in pazienti ospedalizzati con malattia moderata dovrebbero essere individualizzate e basate sul giudizio riguardante il rischio di deterioramento clinico.
Plasma convalescente e anticorpi monoclonali
Piccoli studi randomizzati di plasma convalescente ottenuto da persone che sono guarite dal Covid-19 non hanno mostrato un chiaro beneficio.59 I dati dei pazienti con Covid-19 arruolati in un grande programma di accesso allargato per il plasma di convalescenza negli Stati Uniti hanno suggerito che la mortalità potrebbe essere più bassa con la ricezione di plasma con un alto titolo di anticorpi rispetto alla ricezione di plasma con un basso titolo di anticorpi; i dati suggeriscono anche che la mortalità potrebbe essere più bassa quando il plasma viene dato entro 3 giorni dalla diagnosi rispetto a quando il plasma viene dato più di 3 giorni dopo la diagnosi.60,61 L’interpretazione di questi dati è complicata dalla mancanza di un gruppo di controllo non trattato e dalla possibilità di confondimento o di un effetto deleterio del ricevere plasma con un basso titolo di anticorpi. Il National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines Panel51 e la FDA, che ha rilasciato una EUA per il plasma convalescente nell’agosto 2020,60 sottolineano che il plasma convalescente non è lo standard di cura per il trattamento del Covid-19. Gli studi randomizzati in corso devono essere completati per determinare il ruolo del plasma convalescente.
Gli anticorpi monoclonali diretti contro la proteina spike della SARS-CoV-2 sono in fase di valutazione in studi randomizzati come trattamento per le persone con Covid-19 lieve o moderato e come profilassi per i contatti familiari di persone con Covid-19. I dati pubblicati non sono ancora disponibili per informare la pratica clinica.
Glucocorticoidi
A causa delle preoccupazioni che uno stato iperinfiammatorio può guidare le manifestazioni gravi di Covid-19, le terapie immunomodulanti sono state o sono allo studio. Nello studio RECOVERY, il desametasone ha ridotto la mortalità tra i pazienti ospedalizzati con Covid-19, ma il beneficio era limitato ai pazienti che ricevevano ossigeno supplementare ed era maggiore tra i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica.62 Il desametasone non ha migliorato gli esiti, e potrebbe aver causato danni, tra i pazienti che non hanno ricevuto ossigeno supplementare, e quindi non è raccomandato per il trattamento del Covid-19 lieve o moderato.
Uso di farmaci concomitanti nelle persone con Covid-19
Poiché la SARS-CoV-2 entra nelle cellule umane attraverso il recettore ACE2,3 sono state sollevate questioni riguardanti l’uso di ACE inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARBs) – che possono aumentare i livelli di ACE2 – potrebbero influenzare il corso della Covid-19.63 Tuttavia, grandi studi osservazionali non hanno mostrato un’associazione con un aumento del rischio,64 e i pazienti che ricevono ACE-inibitori o ARB per un’altra indicazione non dovrebbero smettere di prendere questi agenti, anche se hanno il Covid-19.63,65 Inoltre, diverse organizzazioni autorevoli hanno notato l’assenza di dati clinici a sostegno di una potenziale preoccupazione sull’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti con Covid-19,66 e i risultati di uno studio di coorte sono stati rassicuranti.67
Controllo e prevenzione delle infezioni
Tabella 2.
Tabella 2. Trasmissione della SARS-CoV-2 secondo lo stadio dell’infezione.
Gli operatori sanitari devono essere protetti dall’acquisizione della SARS-CoV-2 quando forniscono assistenza clinica (Tabella 2). L’uso della telemedicina quando possibile, la riduzione del numero di operatori sanitari che interagiscono con i pazienti infetti, la garanzia di un’adeguata ventilazione e la pulizia assidua dell’ambiente sono fondamentali. I dispositivi di protezione personale (DPI) utilizzati durante la cura di pazienti con Covid-19 noto o sospetto dovrebbero includere, come minimo, un camice di isolamento, guanti, una maschera facciale e una protezione per gli occhi (occhiali o uno schermo facciale). L’uso di queste precauzioni per le gocce e il contatto per la cura di routine dei pazienti con Covid-19 sembra essere efficace5,68 ed è coerente con le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)69; tuttavia, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) preferiscono l’uso di un respiratore (di solito un respiratore a filtro N95, un respiratore a purificazione d’aria alimentato o un respiratore a purificazione d’aria contenuta) invece di una maschera facciale70 ma considera le maschere facciali accettabili quando c’è carenza di fornitura. Il CDC e l’OMS raccomandano l’uso di una maggiore protezione per le procedure che generano aerosol, compreso l’uso di un respiratore e di una stanza di isolamento per le infezioni trasmesse per via aerea. Nei siti in cui la protezione rafforzata non è disponibile, l’uso di nebulizzatori e altre procedure che generano aerosol dovrebbe essere evitato, quando possibile. Nel contesto della pandemia in corso, la possibilità di trasmissione in assenza di sintomi supporta l’uso universale di maschere e protezioni per gli occhi per tutti gli incontri con i pazienti.7,71
Sono necessarie strategie per facilitare la prevenzione e il controllo delle infezioni per le persone con alloggi instabili o per le persone che vivono in strutture affollate o in ambienti congregati, dove la distanza fisica è inconsistente o impossibile (ad esempio, dormitori, carceri, prigioni, centri di detenzione, strutture di assistenza a lungo termine e strutture sanitarie comportamentali).