Il concetto di sinergia è molto complicato
Quando si applicano due farmaci ad un sistema, la risposta è maggiore di quella che si potrebbe prevedere dalle due risposte individuali? Se è così, si dice che i due farmaci agiscono in modo sinergico. Come si analizzano i dati per capire se questo è il caso? Sembra una domanda facile. Ma in realtà è piuttosto difficile. Questo breve articolo (di Greco e colleghi) dà qualche prospettiva sulla complessità del problema, ed è una lettura essenziale per chiunque inizi a pensare alla sinergia. Vale anche la pena di leggere una recensione molto più lunga.
Il punto principale da togliere da questi due articoli è che la domanda “Questi due farmaci sono sinergici?” non è semplice. Dipende da quale risposta si sta guardando, e da come si definisce la sinergia. Non è possibile per un programma di computer rispondere a questa domanda per voi fino a quando non avete definito chiaramente la domanda.
Se state pensando a due farmaci che lavorano su siti diversi sullo stesso recettore, leggete le interazioni allosteriche. Questo è un caso speciale di sinergia di farmaci con metodi ben sviluppati di analisi dei dati.
Testare l’indipendenza di Bliss con Prism
Il resto di questa pagina spiega come testare l’additività di due farmaci. Il termine “additivo” è, infatti, un termine scivoloso con molteplici definizioni. Per questo articolo, useremo la definizione di Bliss. Questo è appropriato quando entrambi i farmaci agiscono sullo stesso sistema (almeno a valle) in modo che la risposta massima provocata da entrambi i farmaci sia la stessa. La regola è che la risposta frazionaria di una combinazione di due farmaci (assumendo l’indipendenza di Bliss) è uguale alla somma delle due risposte frazionarie meno il loro prodotto.
Pensaci in questo modo. La risposta frazionaria al farmaco A da solo a qualsiasi dose particolare è Fa. Allo stesso modo, la risposta frazionaria del solo farmaco B è Fb. Ma qual è la risposta aggiuntiva del farmaco B una volta che A è già presente? La risposta aggiuntiva al farmaco B è la frazione Fb per la restante risposta possibile, che è 1-Fa, quindi la risposta aggiuntiva dovuta al farmaco B, in presenza del farmaco A è uguale a Fb*(1-Fa). Pertanto, la risposta totale a una miscela dei due farmaci è Fa+Fb(1-Fa) che è uguale a Fa+Fb-Fa*Fb. Questa equazione presuppone che gli effetti dei due farmaci siano additivi.
Immaginiamo di applicare i due farmaci in rapporto 1:1. Questo significa che ogni valore X è la concentrazione di entrambi i farmaci (ogni farmaco è lo stesso, quindi la concentrazione totale aggiunta è il doppio del valore X). Si noti che il modello non presuppone che i due valori EC50 siano gli stessi, ma presuppone che le due Hill Slopes siano le stesse.
Ecco un modello definito dall’utente, scritto per Prism, che può adattarsi a queste tre curve:
La prima linea definisce la prima curva di risposta alla dose, con il suo logEC50 e la sua pendenza. In questo esempio, si presume che tutte e tre le curve abbiano una linea di base di zero e un plateau superiore di 1,0 (i dati sono stati normalizzati alla risposta frazionata). La seconda riga definisce la seconda curva dose-risposta. La terza riga dice a Prism che per il dataset A, Y è definito come Fa (definito nella prima riga). La riga successiva definisce il modello per il set di dati B. L’ultima riga definisce Y (risposta) per il set di dati C secondo la regola di indipendenza di Bliss. Si noti che questo modello, così come è scritto, presuppone che i valori X siano logaritmi delle concentrazioni.
Si adattano i dati, condividendo tutti i parametri. Questo è importante. È necessario condividere i due valori logEC50, quindi il fit per la curva C deriva da (è coerente con) i fit per le curve A e B.
Di seguito è riportato un esempio di dati conformi al modello additivo. La curva dose-risposta per i farmaci A e B somministrati insieme è molto vicina alla somma delle due curve dose-risposta individuali.
Al contrario, la figura sottostante mostra farmaci che agiscono in modo sinergico.
Le curve sono adattate assumendo che i due farmaci agiscano in modo “additivo” o “indipendente”, e queste curve non si adattano bene ai dati. Questo ci dice che il modello additivo è inadeguato.
Sarebbe bello a questo punto adattare i dati ad un modello alternativo che tenga conto della sinergia tra i due farmaci. Non conosco un modello esplicito da usare, quindi non lo farò. Ma se questi fossero i miei dati, cercherei di trovare un modello alternativo che si adatti bene ai dati. Poi userei il test F per confrontare i due modelli.
Puoi scaricare il file Prism che ho usato per creare i grafici sopra.