Affidabilità intrarater
Il coefficiente di correlazione intrarater per le due valutazioni andava da valori eccellenti (r = 0.99; 95 % CI, 0.99, 1) a valori moderati (r = 0.51; 95 % CI, 0.27, 0.70). Gli altri due classificatori avevano valori r di 0,71 (95% CI, 0,53, 0,83) e 0,97 (95% CI, 0,95, 0,99), rispettivamente. Il coefficiente medio di correlazione intraclasse era 0,79 (95 % CI, 0,62, 1,00), che rappresenta un valore eccellente.
Affidabilità dell’interprete
Il coefficiente di correlazione interclasse era 0,67 (95 % CI, 0,57, 1.00), includendo i valori di tutti e quattro i raters, rappresentando un buon valore (Fig. 2).
Validità
L’accordo tra la valutazione visiva a distanza della riepitelizzazione e la valutazione clinica diretta della riepitelizzazione al momento dello studio era soddisfacente. La correlazione tra la valutazione del rater e la valutazione clinica era buona, con coefficienti di correlazione di 0,67, 0,60, 0,52 e 0,76 per i quattro rater, rispettivamente. I grafici dimostrano una differenza complessiva di circa 1 giorno in più per tre dei quattro rater (P = 0,21, 0,24, 0,31 e 0,90, rispettivamente) (Fig. 3). Inoltre, abbiamo identificato una tendenza alla sottostima del tempo di epitelizzazione nei casi di ferite che mostravano una riepitelizzazione clinica più rapida, così come una tendenza alla sovrastima nei casi di riepitelizzazione tardiva o protratta. Il modello di regressione ha rivelato una dipendenza della differenza tra la valutazione del rater e quella clinica dalla valutazione clinica (P = 0,008).
Piani di Bland-Altman che confrontano la valutazione clinica chirurgica del tempo di chiusura della ferita e l’analisi a distanza delle fotografie da parte di osservatori in cieco
L’obiettivo principale nella cura dei pazienti con ferite cutanee è ottenere la riepitelizzazione. L’importanza clinica della chiusura tempestiva della ferita non può essere sopravvalutata, in particolare quando si considerano i pazienti con ferite da ustioni estese. Aumentare o migliorare il tasso di epitelizzazione può portare a una riduzione della morbilità e della mortalità. Una varietà di medicazioni e pomate per ferite sono state progettate per migliorare la guarigione delle ferite a spessore parziale.
L’endpoint di efficacia per la maggior parte degli studi sulle ferite è generalmente considerato come una migliore guarigione della ferita; tuttavia, una migliore guarigione della ferita comprende una serie di diversi parametri clinici. Il miglioramento della guarigione della ferita può essere giudicato in base all’incidenza della chiusura completa della ferita, alla chiusura accelerata della ferita, alla facilitazione della chiusura chirurgica della ferita e alla qualità a lungo termine della guarigione risultante, che sia in forma, funzione o formazione di cicatrici. Per gli studi clinici di fase III, è sufficiente la chiusura completa della ferita. Un tasso di riepitelizzazione del 95% è utilizzato e generalmente accettato come indicatore di chiusura completa della ferita nella maggior parte degli studi relativi alla guarigione clinica delle ferite. Le ferite appena epitelizzate sono piuttosto fragili, soprattutto all’inizio. È ben documentato che anche un taglio minimo può portare a piccole ferite ricorrenti. La formazione della membrana basale che matura e l’ancoraggio stabile dell’epitelio appena formato possono richiedere fino a 1 mese o più, a seconda della profondità e dell’estensione della ferita, dell’età del paziente, del tipo di lesione e delle comorbidità, tra gli altri fattori. Questo ha portato alla raccomandazione generalmente accettata di seguire i soggetti dello studio per un periodo di almeno 3 mesi dopo la chiusura.
Nel campo della cura delle ferite, le domande di ricerca clinica non sono sempre suscettibili di un disegno di studio clinico in doppio cieco, ampiamente considerato il gold standard per gli studi clinici. Inoltre, le caratteristiche dei farmaci e dei dispositivi applicati topicamente possono renderli inaccessibili a un disegno di studio in doppio cieco. Le ragioni della complessità o addirittura dell’impossibilità di rendere ciechi i clinici valutatori negli studi sulla guarigione delle ferite sono ampie. Il dolore durante i cambi di medicazione, il mantenimento di condizioni asettiche durante i cambi di medicazione o la mancanza di personale sono esempi di limitazioni al mascheramento del team di valutazione. Ciononostante, è possibile ottenere disegni di studi clinici controllati randomizzati di alta qualità nella cura delle ferite utilizzando un disegno di studio aperto. Ciò richiede una procedura di randomizzazione sicura che garantisca che il regime di trattamento possa essere assegnato solo dopo la selezione dell’area della ferita in studio del paziente, e una valutazione in cieco basata sulla fotografia è generalmente raccomandata per l’endpoint primario. Il presente studio fornisce la prova che un disegno di studio con valutazione fotografica in cieco da parte di revisori esterni può essere efficacemente utilizzato per garantire un’analisi obiettiva. Va notato che i tipi di ferita esaminati in questo studio riflettono tipi di ferite standardizzate in vivo, e studi futuri potrebbero essere giustificati rispetto ad altri tipi di ferite, come quelle derivanti da traumi, radiazioni e tumori maligni. È generalmente accettato che l’obiettivo principale della maggior parte degli studi clinici è quello di fornire valutazioni oggettive e non parziali dei parametri dello studio, in particolare l’endpoint primario. Rimane discutibile se le valutazioni cliniche soggettive della ferita saranno accettate come valutazione dell’endpoint primario negli studi in aperto. La valutazione fotografica computerizzata ha dimostrato di essere meno affidabile della valutazione fotografica di esperti, come descritto da Middelkoop e colleghi e Durani et al. Di conseguenza, sosteniamo che la valutazione fotografica da parte di esperti del settore rappresenta ancora il miglior metodo disponibile per studiare la valutazione in cieco della progressione della guarigione della ferita. In questo studio, il design del protocollo di trattamento ha delineato i siti di trattamento della ferita a metà, con impostazioni fotografiche identiche applicate a entrambi i gruppi di controllo e verum. In un successivo studio di fase III con l’uso di una fotocamera per ferite a specchio, le impostazioni della fotocamera, l’obiettivo e il flash sono stati analogamente standardizzati alle impostazioni uniformi in tutti i centri partecipanti.
Si noti che il numero e la qualità dei revisori esterni è probabilmente di importanza critica. È stato dimostrato che l’esperienza dell’osservatore ha portato ad un aumento dell’affidabilità. L’esperienza è stata definita dagli autori come esperienza nella cura delle ferite, in particolare nella cura delle ustioni, superiore a 10 anni. Nel nostro studio, siamo stati in grado di dimostrare che quattro revisori esterni con diversi background clinici forniscono un’affidabilità sufficiente, come dimostrato dall’affidabilità interclasse. La valutazione di una ferita e del grado di epitelizzazione basata solo su una fotografia è chiaramente più impegnativa della pratica clinica, poiché non sono disponibili informazioni relative a diversi fattori pertinenti, come l’aspetto della medicazione rimossa o l’odore. Inoltre, è importante riconoscere che una singola fotografia mostra solo una singola vista bidimensionale della ferita. Da un punto di vista clinico, le ferite sono spesso considerate da più angolazioni nel tentativo di valutare al meglio lo stato della ferita. È interessante notare, al contrario, che Bloemen et al. raccomandano un solo osservatore esperto per la valutazione delle ferite, anche se il coefficiente di correlazione intraclasse per l’affidabilità interrater è stato di 0,66 per il parametro presa dell’innesto e di 0,56 per l’epitelizzazione delle ferite con innesto cutaneo. Tuttavia, gli autori hanno riconosciuto che l’affidabilità aumenta con un secondo osservatore. In successivi studi clinici di fase III, in aperto, sulla guarigione delle ferite (EU Clinical Trials Register EudraCT numeri 2012-000777-23 e 2012-003390-26), abbiamo utilizzato tre osservatori e trovato un eccellente coefficiente di correlazione intraclasse per l’affidabilità interratrice (osservazioni non pubblicate).
La misurazione oggettiva dell’epitelizzazione della ferita rimane una sfida sia per i clinici che per i ricercatori. Una varietà di misure tecniche sono state utilizzate per valutare l’epitelizzazione. Queste includono la misurazione della perdita d’acqua transepidermica e l’impedenza elettrica della ferita. Purtroppo, la maggior parte di questi dispositivi può essere utilizzata per valutare solo un singolo punto alla volta, poiché il diametro di apertura è piccolo (<1 cm). Miglioramenti tecnici non invasivi come l’uso di coloranti fluorescenti potrebbero un giorno essere impiegati clinicamente per differenziare tra una ferita aperta e un nuovo epitelio in ferite di dimensioni sufficienti, una metodologia che imiterebbe la valutazione oftalmologica dell’ulcerazione e della guarigione corneale. La valutazione di un’intera ferita di dimensioni clinicamente rilevanti non è possibile, permettendo così un bias nella sezione del sito. Questa distorsione intrinseca complica analogamente la misurazione oggettiva gold standard generalmente accettata della riepitelizzazione-istologia. Singer et al. hanno riferito che l’accordo tra le valutazioni cliniche e istologiche della riepitelizzazione studiata in un modello di ferita da ustione a spessore parziale suina era scarso. L’analisi a punto singolo di un sito di ferita non può generalmente essere considerata accettabile negli studi clinici. Nel tentativo di ottenere una valutazione meno distorta della guarigione della ferita, vengono spesso raccomandate biopsie multiple. Si dovrebbe riconoscere, tuttavia, che questi campioni aggiuntivi del sito della ferita presi in vari punti temporali devono in qualche misura disturbare la guarigione complessiva della ferita. Il fatto che i pazienti acconsentano a partecipare a uno studio con biopsie multiple sequenziali complica ulteriormente la sua applicazione clinica. È importante notare, tuttavia, che la valutazione clinica utilizzata per il confronto di base nel presente studio è della massima rilevanza pratica, in quanto riflette una conseguenza diretta per le decisioni di trattamento (medicazione della ferita rinnovata o non più necessaria).
È stato interessante notare che la valutazione fotografica a distanza ha sottostimato la riepitelizzazione della ferita rispetto all’osservazione clinica (differenza positiva). Questo fatto non influenzerà il valore degli studi clinici, poiché la valutazione a distanza della chiusura della ferita si correla bene con la valutazione clinica diretta da parte del medico. Bloemen et al. hanno riportato risultati simili ai nostri per quanto riguarda le ferite del sito del donatore. Hanno trovato una forte correlazione tra la valutazione clinica e l’analisi delle immagini digitali della riepitelizzazione nelle ferite con innesto cutaneo a spessore diviso. Come menzionato in precedenza, le fotografie sono attualmente solo bidimensionali e sono stabilite da una singola prospettiva, mentre nella pratica clinica più viste da diverse angolazioni forniscono più informazioni.