Una donna di 22 anni è stata portata al Dipartimento di Emergenza da un amico dopo aver ingerito circa quaranta compresse di acetaminofene da 325 mg in un tentativo di suicidio quattro ore prima. Ha negato di aver assunto altre droghe o alcol e non aveva problemi di salute noti. Ora si lamenta di disagio epigastrico e nausea, ma non ha vomitato e non ha altri sintomi. All’esame visivo è leggermente diaforetica e pallida. I suoi segni vitali sono una pressione di 110/60, HR 100, RR 16/min, e temperatura 37 C. Il resto del suo esame è irrilevante.
1) Questa è una dose potenzialmente tossica di acetaminofene?
2) Quale sarebbe la sua gestione iniziale?
3) Cosa farebbe se ingerisse la stessa quantità per un periodo di 6 ore?
4) Quale dovrebbe essere la gestione se si presentasse 24 ore dopo l’ingestione?
Può essere usato il normogramma di Rumack se ha ingerito Tylenol “Extended Relief” (rilascio prolungato)
Acetaminofene
L’acetaminofene viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con livelli plasmatici di picco che si verificano solitamente a 2 ore e quasi sempre a 4 ore. Una volta assorbito, l’acetaminofene viene metabolizzato dal fegato per glucoronidazione (60%), solfatazione (30%) e una piccola quantità (4-7%) viene escreta invariata nelle urine. Né l’acetaminofene né questi metaboliti sono tossici. Tuttavia, di solito circa il 4 % della dose ingerita viene metabolizzato dall’ossidasi epatica a funzione mista P450 in un metabolita intermedio tossico anattivo (NAPQI) che viene normalmente disintossicato per coniugazione con glutatione. In situazioni di sovradosaggio, questo glutatione è rapidamente esaurito, e il NAPQI libero non coniugato si lega covalentemente a varie macromolecole epatocellulari, producendo una necrosi epatica centrilobulare, che può progredire fino all’insufficienza epatica fulminante.
I segni e i sintomi dell’avvelenamento da acetaminofene possono essere divisi in 4 fasi cliniche.
– La fase 1 si verifica tra 0 e 24 ore e si manifesta con nausea, anoressia, vomito e diaforesi. Tuttavia, l’acetaminofene è uno dei pochi farmaci in cui il paziente può apparire normale senza segni e sintomi per le prime 24 ore, nonostante l’ingestione di una dose tossica. Quindi tutti i pazienti che si presentano con un potenziale sovradosaggio di qualsiasi tipo dovrebbero avere un livello di acetaminofene per escludere la co-tossicità con l’acetaminofene.
Lo stadio 2 si verifica tra 24 e 72 ore ed è caratterizzato da dolore al quadrante superiore destro, aumento delle transaminasi e del PT. Ci può essere anche un deterioramento della funzione renale.
Lo stadio 3 è da 72 a 96 ore ed è caratterizzato dalle sequele della necrosi epatocellulare centrilobulare, compresa l’encefalopatia epatica, la diatesi emorragica, l’ipoglicemia e la possibile morte.
Lo stadio 4 inizia da 4 giorni a 2 settimane durante le quali si verifica la risoluzione completa della disfunzione epatica se il danno nella fase 3 non è irreversibile. In sintesi, la tossicità da acetaminofene è importante perché i primi sintomi possono essere sottili, e l’insorgenza dell’epatotossicità, la manifestazione principale, è ritardata di diversi giorni dopo l’ingestione. Il mancato riconoscimento e trattamento precoce della tossicità si traduce in una significativa morbilità e mortalità.
Il primo livello di acetaminofene dovrebbe essere prelevato a 4 ore dopo l’ingestione, poiché i livelli fatti prima di questo non sono interpretabili perché l’assorbimento e la distribuzione del farmaco possono non essere completi. Se il paziente presenta più di 24 ore dopo l’ingestione, il livello potrebbe essere zero nonostante la tossicità, quindi dovrebbero essere effettuati i test di funzionalità epatica. Se viene presa la decisione di ricoverare e trattare il paziente, allora un emocromo, PT, PTT, BUN, creatinina, elettroliti, bilirubina e transaminasi dovrebbero essere prelevati e ripetuti ogni 24 ore fino alla dimissione.
Per interpretare il livello di acetaminofene nel siero, il tempo di ingestione deve essere stabilito il più accuratamente possibile e il livello tracciato sul Rumack-Matthewnormogram. In caso di dubbio, scegliere il primo tempo possibile di ingestione (theworst case scenario). Il normogramma è basato su una singola ingestione nel tempo, quindi se il paziente ha preso le pillole per molte ore (ingestioni multiple nel tempo), sceglie il momento in cui le prime pillole sono state ingerite, che ancora una volta è lo scenario conservativo del caso peggiore.
Il trattamento dell’overdose di acetaminofene è relativamente semplice. Come sempre, la prima priorità è la valutazione e la stabilizzazione delle vie aeree, della respirazione e della circolazione, tenendo presente che la maggior parte delle overdose degli adulti sono overdose miste. Anomalie nei segni vitali o nello stato mentale di solito indicano la presenza di un’altra tossina o uno stato di malattia oltre all’ingestione di acetaminofene. Poiché l’acetaminofene viene assorbito così rapidamente dal tratto gastrointestinale, lo svuotamento gastrico è probabilmente utile solo durante le prime due ore e il carbone attivo durante le prime quattro ore dopo l’ingestione. Tuttavia, quando si tratta di un’ingestione mista, queste misure potrebbero essere appropriate per il coingestante anche se non dovrebbero essere di beneficio per l’acetaminofene.
N-acetilcisteina (NAC o Mucomyst) è l’antidoto specifico per l’acetaminofobia. La NAC, somministrata prima delle 8 ore successive all’ingestione, elimina la mortalità e riduce la morbilità a qualche punto percentuale (la finestra delle 8 ore). La sua efficacia diminuisce oltre le 8 ore e diminuisce ulteriormente oltre le 16 ore dall’ingestione. Il mancato riconoscimento e trattamento della tossicità da acetaminofene entro 16 ore comporta morbilità e mortalità insignificanti. La NAC può essere trattenuta in attesa di un livello di droga se i risultati saranno disponibili entro questo periodo di 8 ore. Dovrebbe essere dato onspec se l’ingestione è avvenuta tra 8 – 16 ore e poi continuato se il livello è all’interno della gamma tossica.
Le indicazioni per NAC nell’overdose acuta sono:
– Livello tossico di acetaminofene sul normogramma
– Ingestione > 140 mg/kg con nessun livello disponibile entro 8 ore
– LFT elevati con storia di ingestione di acetaminofene
– Lesione epatica indotta da acetaminofene
In caso di dubbio a causa di ingestione multipla nel tempo o di un tempo iniziale incerto di ingestione, dare 24 ore di NAC, poi controllare i test di funzionalità epatica.Il NAC può essere tranquillamente interrotto se sono normali come tutti i pazienti con LFT normale li ottiene da 24 ore dopo l’ingestione.
Il protocollo 24 ore per NAC iv è:
150 mg/kg bolo su 15 minuti
50 mg/kg su 4 ore
100 mg/kg su 16 ore.
NAC dovrebbe essere iniziato anche oltre 24 ore se ci sono livelli tossici di acetaminofene o prove di epatotossicità evidente. Oltre ai suoi meccanismi tradizionali di azione come sostituto del glutatione, che lega il NAPQI, la NAC può anche avere un effetto antiossidante e un effetto sulla microcircolazione epatica per migliorare l’ossigenazione epatocellulare. C’è ora l’evidenza che la somministrazione tardiva (> 24 ore) di NAC diminuisce la mortalità e la morbilità nell’insufficienza epatica fulminante indotta da acetaminofene e che la NAC dovrebbe essere continuata fino al recupero. Non bisogna dimenticare che il trapianto di fegato è un’opzione valida nei casi gravi.
Acetaminofene
Segni prognostici scadenti (indicatori precoci)
pH < 7.3
Cr > 330
PT > 1.8 normale
encefalopatia di III/IV grado
– tempo di APAP ( 8< 16 < 24 H )
– il bili alto è inversamente correlato ( devono vivere più a lungo per alzare il livello )
– gli alcolisti cronici hanno generalmente basse riserve di glutatione, P450 accelerato, scarse scorte nutrizionali, ma nessun dato certo che gli alcolisti siano a maggior rischio, usare lo stesso normogramma per ciascuno
– gli enzimi epatici di solito non aumentano per 24 ore nell’epatite da APAP, picchi di 3 – 4 giorni, poi calano rapidamente se il fegato si rigenera, scende lentamente nel fegato bruciato
PT e bili rimarranno indietro ma continueranno ad andare alle stelle
Patofisiologia
– APAP – glucoronidazione ( 60 % )
solfatazione ( 30 % ) – via principale nei bambini
mutato nelle urine ( 6 % )
tutti i precedenti sono non tossici
P450 – NAPQI + glutatione – urina ( più negli alcolisti, fenobarb, DPH )
– NAPQI – elettrofilo, ossidante prodotto da P450
si lega agli epatociti portando alla lisi cellulare con rilascio di transaminasi
necrosi centrolobulare (massima attività metabolica e massima distanza da periportale
detossificata per coniugazione con glutatione ed escreta nelle urine come cisteina e
coniugati dell’acido mercapturico
Fasi cliniche
1) 0 – 24 ore
n,v, anoressia, pallore, malessere, diaforesi se grandi quantità
possono apparire normali
2) 24 – 72 ore
diventa migliore (sintomatologia meno pronunciata)
dolore al Q.U, elevazione di LFT e PT
deterioramento del fn renale, ma BUN basso a causa della diminuita ureaformazione epatica
3) 72 – 96 ore
necrosi epatocellulare centrilobulare
encefalopatia epatica, diatesi emorragica, ipoglicemia
difetti della coagulazione, ittero, insufficienza renale, patologia miocardica
ARF, possibile morte
4) 4 giorni – 2 settimane
risoluzione completa della disfn epatica
Diagnosi
– livello a 4 ore poi ripetere Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bili, glucosio, PT, PTT, INR
– se tossico, ripetere q 24 h
Normogramma
– basato su ingestione singola nel tempo
– rapidamente assorbito ( 30 – 120 minuti )
– picco di solito a 2 ore, quasi sempre entro 4 ore
– linea non ha nulla a che fare con metabolismo APAP, solo con implicazioni prognostiche
– ha già il 25% di margine di errore incorporato
– non appartiene al normogramma
molteplici ingestioni nel tempo
periodo di tempo sconosciuto
1) tardivo con LFT anormale e livello APAP 0 = Rx
2) prende più di 150 mg/kg ( 12.5 gm ) in 24 ore
3) assume tutto preso al pt A per assumere caso peggiore senario
4) dose tossica è 7.5 gm (140 mg/kg negli adulti)
– in caso di dubbio su più ingestanti dare 24 ore di NAC, poi controllare LFT,d/c se normale
– tutti i pt con LFT anormale farli entro 24 ore
Indicazioni per NAC
Acuto
– livello tossico
– ingestione > 140 mg/kg con nessun livello disponibile entro 8 ore
– LFT elevato con Hx di ingestione di APAP
– danno epatico indotto da APAP
Cronico
– Hx di più della dose giornaliera raccomandata per diversi giorni e
elevato LFT
vomito resistente
livello sierico inconsistente con la dose terapeutica
– Prescott suggerì nel 1971 che i pazienti con necrosi epatica avevano quasi sempre un T1/2 maggiore di 4 ore ma non si sa come la NAC cambi la farmacocinetica (!st order ) ; la somministrazione di NAC in casi incerti ha la precedenza
– quando il tempo non è noto, trattare se PT, LFT sono su con un livello positivo
Trattamento
– ABC – anomalie suggeriscono co-ingestanti
– svuotamento gastrico – probabilmente di poco beneficio dopo 2 ore (a meno che co-ingestante)
– carbone vegetale – inibisce l’assorbimento se dato entro 4 ore
– NAC prima di 8 ore elimina la mortalità e porta la morbilità a pochi % (finestra di 8 ore)
dare su spec se ingestione tra 8 – 16 ore
il più presto possibile per ogni paziente
gamma di tossicità sul normogramma
più aggressivo con gli alcolisti
– continuare a dare fino a miglioramento in intossicazione grave (nessuna cornice temporale arbitraria)
– farmaco benigno, nessun tempo è troppo tardi
NAC
1) agisce come sostituto del glutatione
2) aumenta la sintesi del glutatione, rigenera il glutatione
3) migliora il metabolismo attraverso la via della solfatazione (la solfatazione dipende dallo zolfo e può servire come donatore di zolfo)
4) antiossidante
ha gruppi sulfidrilici e si lega direttamente
aumento del flusso sanguigno epatico ed estrazione di O2
può interferire con la migrazione dei WBC nel fegato
– Protocollo di 20 ore:
150 mg/kg in bolo in 15 minuti
50 mg/kg in 4 ore
100 mg/kg in 16 ore
– protocollo 48 ore
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 ore
Riferimenti: Acetaminofene
1) Keays R, Harrison P, et al: Acetilcisteina endovenosa nell’insufficienza epatica fulminante indotta da paracetamolina: Uno studio prospettico controllato. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Risultato migliorato dell’insufficienza epatica fulminante indotta da paracetamolo con la somministrazione tardiva di acetilcisteina. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Miglioramento da acetilcisteina di emodinamica e trasporto di ossigeno in insufficienza epatica fulminante. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: Un confronto farmacocinetico di prodotti di acetaminofene (Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996