Trial Design and Oversight
A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a pregabalint placebóval hasonlítottuk össze az isiász kezelésére. A vizsgálatot a Consolidated Standards of Reporting Trials irányelveknek megfelelően végeztük.19 A vizsgálati protokoll20 és a statisztikai elemzési terv21 korábban már megjelent, és e cikk teljes szövegével együtt elérhető a NEJM.org oldalon. A vizsgálat etikai jóváhagyását a Sydney Egyetem Humán Kutatási Etikai Bizottsága adta meg. A szerzők kezeskednek az adatok pontosságáért és teljességéért, valamint a vizsgálat protokollhűségéért. A vizsgálatot a kutatók kezdeményezték, és az ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács finanszírozta. A Pfizer Australia ingyenesen biztosította a pregabalin kapszulákat és a megfelelő placebokapszulákat, és a kéziratot a benyújtás előtt átnézte; a Pfizer Australia semmilyen más módon nem vett részt sem a vizsgálat lebonyolításában, sem a jelentésben. A vizsgálatot végzők teljes önállóságot élveztek a vizsgálat megtervezésében, lebonyolításában és a jelentésben.
Képesség és toborzás
A vizsgálatba olyan betegeket vettek fel, akik az ausztráliai Új-Dél-Walesben járóbetegként kerestek fel egy klinikust közepesen súlyos vagy súlyos isiász miatt. A potenciális résztvevőket a vizsgálatban részt nem vevő klinikusok (pl. fizioterapeuták) is szűrhették, majd a vizsgálatot végző klinikushoz irányították őket. Az isiász ebben a vizsgálatban a térd alatti egyik lábba kisugárzó fájdalomként került meghatározásra, amelyet ideggyökér- vagy gerincvelő-ideg érintettség kísért, amit a következő klinikai jellemzők közül legalább egy jelenléte jelzett: dermatomális lábfájdalom, myotomális gyengeség, érzékelési hiányosságok vagy csökkent reflex, a vizsgálat klinikusa által meghatározottak szerint. A támogathatósági kritériumok közé tartozott továbbá az isiász aktuális epizódja, amely legalább egy hete, de legfeljebb egy éve fennállt, a lábfájdalom legalább közepes intenzitású volt, vagy az előző héten legalább közepes mértékben akadályozta a napi tevékenységeket (a Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22 7. és 8. tételének módosításával mérve), legalább 18 éves kor, és vagy megfelelő angol nyelvtudás, vagy tolmácsszolgálat rendelkezésre állása a résztvevő számára a vizsgálat elvégzéséhez.
A betegeket kizárták a vizsgálatban való részvételből, ha a gerinc ismert vagy feltételezett súlyos patológiás állapotában szenvedtek (pl, cauda equina szindróma); ha a vizsgálat első 8 hetében terhesek voltak, szoptattak vagy fogamzást terveztek (férfiak és nők); ha gerincműtétet vagy egyéb beavatkozást terveztek vagy terveznek (pl., glükokortikoid injekciót) isiász miatt a vizsgálat első 8 hetében; ha a pregabalin ellenjavallt; ha neuropátiás fájdalomcsillapító, antiepileptikus, antidepresszáns vagy nyugtató gyógyszert szedtek, és nem tudták abbahagyni az ilyen gyógyszerek szedését; vagy ha súlyos depresszióban vagy öngyilkossági gondolatokban szenvedtek (≥20-as pontszám a beteg egészségére vonatkozó 23-as kérdőívben vagy 2 vagy 3 pontszám a kérdőív 9. kérdésében). Képzett klinikusok minden betegnek elmagyarázták a vizsgálatot, minden betegtől írásbeli beleegyező nyilatkozatot szereztek be, tájékoztatták a kutatócsoportot a betegek felvételéről, és pregabalint vagy placebót adtak a betegnek.
Randomizálás és elvakítás
A randomizálási sémát egy független vizsgáló generálta számítógépes véletlenszám-sorozat segítségével. A pregabalin kapszulákat és a megfelelő placebokapszulákat fehér, átlátszatlan, lezárt tartályokba csomagolták egy központi gyógyszertárban a randomizálási ütemtervnek megfelelően, majd eljuttatták a vizsgálat klinikusainak. A kutatási személyzet, a statisztikusok, a vizsgálati klinikusok és a betegek nem tudtak a vizsgálati csoportbeosztásról a toborzás, az adatgyűjtés és az elemzés során.
Kísérleti rend és eljárások
A vizsgálati rend pregabalinból vagy placebóból, valamint orvosi tanácsadásból állt (Pl, tanácsok a betegeknek, hogy kerüljék az ágynyugalmat és maradjanak aktívak, valamint megnyugtatás a tünetek okáról és arról, hogy a tünetek általában idővel csökkennek).24 Minden beteg legfeljebb heti kilenc konzultációban részesült a vizsgálat klinikusával a kijelölt kezelés megkezdése, a fejlődés nyomon követése és a pregabalin vagy placebo adagjának beállítása céljából a vizsgálat első 8 hete alatt. A kezdő adag napi 150 mg pregabalin (napi kétszer 75 mg) vagy a megfelelő placebo volt. Az adagot legfeljebb napi 600 mg-ig (napi kétszer 300 mg) állították be, a beteg előrehaladásától és az egyes dózisszintek mellékhatásaitól függően, a vizsgálat klinikusa által értékelt módon. A standard vizsgálati rendben az adagot 3 héten keresztül minden héten növelték, a napi 150 mg-os kezdő adagról napi 300 mg-ra, majd napi 450 mg-ra, majd egy fenntartó fázisba, amelyet 4 héten keresztül napi 600 mg-os adaggal kezdtek el; ezt követően 1 héten keresztül fokozatosan csökkentették az adagot, és abbahagyták a kezelést. Ha a lábfájdalom megfelelő mértékű csökkenéséről (pl. legalább 72 órán keresztül 0 vagy 1 értékűre értékelt lábfájdalom) számoltak be a 8 hetes időszak befejezése előtt, az adag csökkentése a vizsgálati kezelés későbbi abbahagyásáig korábban is megtörténhetett.
A betegek további orvosi ellátásban részesülhettek, ha azt a vizsgálat klinikusa megfelelőnek ítélte. Az ilyen ellátás magában foglalhatott fizikoterápiákat, és tartalmazhatott egyéb fájdalomcsillapító gyógyszereket is (kivéve az adjuváns fájdalomcsillapítókat), amelyeket ideális esetben az Egészségügyi Világszervezet fájdalomlétrájának megfelelően írtak volna fel.25 A vizsgálat klinikusait arra kérték, hogy bizonyos gyógyszereket (antiepileptikumok, szelektív szerotonin visszavétel gátlók, szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók, triciklikus antidepresszánsok, lokális lidokain és benzodiazepinek) ne írjanak fel, illetve ne tervezzenek beavatkozási eljárásokat. Ha az ilyen gyógyszerek vagy eljárások alkalmazása elkerülhetetlen volt, a betegek abbahagyhatták a pregabalin vagy placebo szedését, de a vizsgálatban maradhattak.
Eredmények és adatgyűjtés
Az elsődleges végeredmény a lábfájdalom intenzitásának átlagos pontszáma volt az előző 24 óra során (egy 0-tól 10-ig terjedő numerikus fájdalomértékelési skálán, ahol 0 a fájdalom hiányát és 10 a lehető legrosszabb fájdalmat jelzi; klinikailag fontos különbség, 1,5 pont), amelyet 8 héten értékeltek; a lábfájdalom intenzitásának pontszámát az 52. héten, az elsődleges végeredmény másodlagos időpontjában is értékelték. A másodlagos kimenetelek a Roland Disability Questionnaire for Sciatica (a Roland Disability Questionnaire for Sciatica) alapján mért rokkantság mértéke volt (a pontszámok 0 és 23 között mozognak, a magasabb pontszámok nagyobb rokkantságot jeleznek; klinikailag fontos különbség, 3 pont), a hátfájás intenzitása (0-tól 10-ig terjedő skálán, a magasabb pontszámok nagyobb fájdalmat jeleznek), a globális észlelt hatás (a kiindulási értékhez viszonyított jelenlegi tünetek, -5-0 , +5-ig terjedő skálán), a Short Form Health Survey 12, 2. verzióval mért életminőség (0-tól 100-ig terjedő skálán, a magasabb pontszámok jobb életminőséget jeleznek), a munkahelyi hiányzás és az egészségügyi ellátás igénybevétele (i.e., az egészségügyi szolgáltatások és gyógyszerek igénybevétele).
A súlyos nemkívánatos eseményekre és a nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat gyűjtötték. Súlyos nemkívánatos eseménynek minősült minden olyan nemkívánatos esemény vagy reakció, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől, amely halálhoz vezetett, életveszélyes volt, kórházi kezelést tett szükségessé, vagy fontos orvosi eseménynek minősült. Egyéb gyűjtött adatok közé tartoztak a demográfiai alapadatok, a neuropátiás fájdalom szűrésére szolgáló PainDETECT pontszám,26 a vizsgálati kezeléssel való elégedettség, a vizsgálati kezelés előírt adagjainak betartása, valamint a vizsgálati csoportba való besorolás tudatossága (a betegeket arra kérték, hogy jelezzék, melyik vizsgálati csoportba vélték magukat sorolni). A kimenetelt a 2., 4., 8. (az elsődleges kimenetel elsődleges időpontja), 12., 26. és 52. héten (az elsődleges kimenetel másodlagos időpontja) értékelték, vagy úgy, hogy képzett kutatók telefonon felvették a kapcsolatot a betegekkel, vagy olyan kérdőívek segítségével, amelyeket a betegek közvetlenül egy biztonságos online adatbázison keresztül töltöttek ki.
Statisztikai elemzés
Meghatároztuk, hogy legalább 204 betegből álló minta (csoportonként 102) szükséges ahhoz, hogy a vizsgálat 90%-os teljesítményt biztosítson a klinikailag fontos, a csoportok közötti 1,5 pontos különbség kimutatásához a lábfájás intenzitásának pontszámában a 10 pontos numerikus fájdalomértékelő skálán a 8. héten, valamint a klinikailag fontos, a csoportok közötti 3 pontos különbség kimutatásához a Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 fogyatékosság mértékében a 8. héten. A lábfájdalom intenzitási pontszámára és a fogyatékosság mértékére vonatkozó feltételezések közé tartozott a 0,05-ös kétoldali alfa-szint és a 2,5 pontos átlagos standard eltérés.27 A becsült mintanagyság lehetővé tette továbbá a 10%-os visszalépési arányt és a vizsgálati kezeléshez való nem ragaszkodás 20%-os arányát.
Az elemzéseket két statisztikus egymástól függetlenül végezte a dummy-csoportokhoz rendeléssel, és a kezelési szándék elvén alapult. A 0,05-nél kisebb kétoldalas P-értékeket statisztikai szignifikanciát jelző értéknek tekintették. Az elsődleges kimenetelt ismételt méréses lineáris kevert modellek alkalmazásával elemezték, amelyek a randomizálás után jelentett összes lábfájdalom-pontszámot bevonták, kovariátorként a kiindulási lábfájdalom-pontszámot és a lábfájás időtartamát. A korrigált átlagos különbségeket a 8. héten (az elsődleges kimenetellel kapcsolatos elsődleges időpont) és az 52. héten (az elsődleges kimenetellel kapcsolatos másodlagos időpont) tesztelték. A betegen belüli korrelációkat egy összetett szimmetriájú kovarianciamátrix segítségével modellezték. Hasonló elemzéseket alkalmaztak a másodlagos kimenetelek, a fogyatékosság mértékének, a hátfájás intenzitásának, a globális érzékelt hatásnak és az életminőségnek a vizsgálatára. A nem korrigált átlagokat és standard eltéréseket az elsődleges kimenetellel és a másodlagos kimenetellel, azaz a fogyatékosság mértékével, a hátfájás intenzitásával, a globális érzékelt hatással és az életminőséggel kapcsolatban számították ki.
A munkahelyi hiányzást és az egészségügyi ellátás igénybevételét a kiindulás és az 52. hét között jelentett órák, illetve az egészségügyi szolgáltatások kumulatív számaként számították ki, és kovariancia-analízissel elemezték, a kiinduláskori lábfájdalom időtartamának kiigazításával. A gyógyszerhasználatot (a vizsgálati kezelés kivételével) azon betegek százalékos arányaként számoltuk ki, akikről azt jelentették, hogy legalább egy gyógyszert szednek a lábfájásukra, és a Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítottuk össze a vizsgálati csoportok között. A súlyos nemkívánatos események és a nemkívánatos események számát és előfordulását leíró módon jelentették, és az egyes vizsgálati csoportokban azon betegek százalékos arányát, akiknél legalább egy esemény történt, a Fisher-féle egzakt teszttel hasonlították össze. A kiindulási demográfiai és klinikai jellemzőket, a vizsgálati kezeléshez való ragaszkodást, a vizsgálati csoportba való besorolás tudatosságának értékelését és a vizsgálati kezeléssel való elégedettséget leíró módon jelentették. Többszörös imputációra nem volt szükség, mivel az elsődleges kimeneti adatok kevesebb mint 10%-a hiányzott.
Az elsődleges kimeneti és a másodlagos kimeneti eredmények (a fogyatékosság mértéke, a hátfájás intenzitása, a globálisan érzékelt hatás és az életminőség) érzékenységi elemzéseit heterogén összetett szimmetria és térerő-kovariancia alkalmazásával ismételt méréses lineáris modellek segítségével végeztük. Alcsoportelemzést végeztünk annak felmérésére, hogy a PainDETECT kérdőív segítségével a kiinduláskor azonosított neuropátiás fájdalom jellemzőinek jelenléte módosítja-e a kezelés hatását. A részletes statisztikai módszereket a közzétett statisztikai elemzési tervben ismertettük.21 A post hoc elemzések közé tartozott a nem mint kovariáns hozzáadása a fő modellhez, valamint a munkahelyi hiányzás elemzése csak azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor foglalkoztatottak voltak. Az elemzéseket a SAS szoftver 9.4-es verziójának (SAS Institute) használatával végezték el.