A spanyolok igénye a mai Egyesült Államok területére Ponce de León, Hernando De Soto és Francisco Vázquez de Coronado 16. századi hőstettein alapult. 1565-ben a floridai St. Augustine spanyol erődöt alapítottak, ez volt az első állandó település a későbbi Egyesült Államok területén. E település hatása azonban csekély volt, mivel elsősorban bázistáborként szolgált más felfedező vállalkozásokhoz, valamint a terület őslakosainak a római katolikus vallásra való áttérítésére irányuló erőfeszítések központjaként. Egy maroknyi spanyol település jött létre a peremterületeken, de ezek hamarosan indián támadások vagy gazdasági elégtelenség áldozatául estek.Nagyobb előrelépést a spanyol gyarmatosítók a kontinens másik oldalán értek el. 1598-ban Don Juan Oñante 500 embert vezetett Mexikóból észak felé, a mai Új-Mexikó területén fekvő pueblók földjére. A betolakodók magukkal hozták az encomienda néven ismert munkarendszert, amely eredetileg Spanyolországban alakult ki. Ennek a rendszernek a keretében a korona nagyméretű újvilági földadományokat adott a spanyolok által előnyben részesített egyéneknek. Az adományozottak felelősek voltak a földek lakóinak védelméért és keresztény oktatásáért, és az őslakosok kötelesek voltak adót fizetni – gyakran termény és munka formájában – az adományozottnak. A pueblók érthető módon mélyen nehezteltek az egész rendszerre – a földjeik megszállására, a vallásuk elnyomására, az adófizetésre és az idegen uralkodó iránti kényszerű hűségre. Az encomienda-t egész Spanyol-Amerikában alkalmazták. Alkalmazása területenként merőben eltérő volt: egyes régiókban viszonylag jóindulatú volt, míg máshol gyakorlatilag rabszolgasorba taszította az embereket. A rendszer reformjára egy spanyol misszionárius, Bartolomé de Las Casas törekedett: Oñante, akit a nemesfémek iránti szenvedély fűtött, felfedezések sorát indította el kelet felé a mai Kansas és Oklahoma állam területére, nyugatra pedig a Kaliforniai-öbölig. Bizonyos esetekben Coronado nyomába eredt, és ugyanilyen sikertelen volt az arany és ezüst felfedezésében. 1609-ben Santa Fében, 1615-ben pedig a közeli Taosban új településeket létesítettek. 1609-ben a telepesek és a pueblók közötti kapcsolatok javultak, mivel együttműködtek az állattenyésztésben (főleg szarvasmarhák és juhok), de az ellenszenv alulról jövő áradata továbbra is erős maradt. A bennszülöttek vezetője, Papé vezetésével 1680-ban nagyszabású felkelés tört ki. A harcokban mindkét oldalon több százan haltak meg, és a rend csak 1692-ben állt helyre.A 17. század végéhez közeledve a spanyol gyarmati adminisztrátorok végre felismerték, hogy Új-Spanyolország számos részén kisebbségi státuszuk miatt politikai reformra van szükség. Az elkövetkező években a pueblóknak megengedték, hogy újra gyakorolhassák vallásukat, földet birtokolhassanak, és megszabaduljanak a kényszermunkától.
Anyagi szempontból a spanyol vállalkozások birodalmuk északi részein sokkal kevésbé voltak sikeresek, mint a déli részeken. Lásd Spanyol-Amerika térképét.
Szintén lásd az indiánháborúk időtáblázatát.