Miután Woody 1999-ben elhagyta a Dru Hillt, hogy szólókarrierbe kezdjen, úgy döntöttek, hogy a többi tag is követi őt, és kiadják saját szólóalbumukat. SisQós szóló debütálása, az Unleash the Dragon 1999 novemberében jelent meg a Def Soul Records gondozásában. Az Unleash the Dragon eleinte mérsékelten fogyott, mígnem 2000 februárjában megjelent a második kislemez, az újdonságnak számító “Thong Song”. A “Thong Song” és az azt követő “Incomplete” nagy sikert aratott a Billboard Hot 100 slágerlistán, a “Thong Song” a harmadik helyre, az “Incomplete” pedig az első helyre került. Ez a siker azt eredményezte, hogy a Play Along Toys 2001-ben SisQó a Celebrity babát gyártott.
A SisQó által 1999-ben alapított LovHer volt az első női kvartett a Def Soul kiadónál. A “How It’s Gonna Be” című kislemezük 2001-ben szerepelt a Rush Hour 2 soundtrackjén.
A Dru Hillen belüli konfliktusok megakadályozták, hogy a csapat a tervek szerint újraegyesüljön 2000-ben. Ezt általában a SisQó második szóló LP-jének felvétele közbeni időbeli konfliktusoknak tulajdonítják. Ebben az időszakban a SisQó az MTV-n futó SisQós Shakedown című táncverseny műsorának házigazdájává vált, valamint a filmvilágba is bekapcsolódott, mellékszerepet vállalt a Get Over It (2001) című filmben Kirsten Dunsttal és a Snow Dogs (2002) című filmben Cuba Gooding, Jr.-ral. A Sabrina the Teenage Witch (6. évad 1. epizód) című sorozatban vámpírként is szerepelt. Bár második LP-je, a 2001 júniusában megjelent Return of Dragon végül platinalemez lett, a “Can I Live” és a “Dance for Me” című kislemezek messze a várakozások alatt teljesítettek (kivéve az Egyesült Királyságban, ahol a “Dance for Me” lett a harmadik top tízes slágere). 2002-re SisQó újra egyesült a Dru Hill-lel, amely 2002 végén adta ki harmadik LP-jét. Az LP alulteljesített, és az együttest ezt követően felmentették lemezszerződésükből.
2008 januárjában SisQó a “Gone Country” című valóságshow egyik versenyzője volt.
2010-ben SisQó a Celebrity Big Brother 2010 című brit valóságshow egyik versenyzője volt. Ő volt az ötödik versenyző, akit kilakoltattak, és 20 napig tartott.
Dru Hill 2010-ben adta ki harmadik albumát, az InDRUpendence Dayt, független kiadványként a Kedar Entertainmenten keresztül. A csapat ebben az időben a BET testvércsatornáján, a Centric-en futó Keith Sweat’s Platinum House című valóságshow-ban is szerepelt.
2013 júliusában SisQó szerepelt a Celebrity Wife Swap című valóságshow-ban, ahol barátnőjét az 1990-es évek popénekese, Gerardo Mejía feleségével “cserélték”.
SisQó a 2010-es években folytatta a turnézást, mind a Dru Hill tagjaként, mind szólóban. Harmadik szólóalbuma, a Last Dragon 2015. február 10-én jelent meg. A kislemezek, az “A-List” és a “L.I.P.s” az album előtt jelentek meg, az utóbbi a 23. helyet érte el az amerikai Adult R&B listán, ami SisQó első listavezető amerikai kislemeze lett a 2001-es “Can I Live” óta.
A 2015-ös évben SisQó a Dru Hill többi tagjával együtt azt állította, hogy a lemezkiadójuk elrontott egy lemezszerződést, ami milliókba került nekik.
2016-ban SisQó rap ellenpontot szolgáltatott egy duettben a country énekesnővel, Marie Osmonddal, a “Give me a Good Song” című dalban, amely a 2016. április 15-én megjelent Music Is Medicine című albumon szerepelt.
2017-ben SisQó, énekelt a “Thong Song” című dalának JCY által készített remake-jén.
2018-ban Sisqo kreatív partnerével, Tilesha Brownnal kiadott egy ünnepi könyvet gyermekeknek, “SisQo’s Perfect Christmas” címmel.