PMC

Diszkusszió

A nyálmirigyrák okait nem határozták meg. Számos etiológiai tényezőt feltételeztek, többek között az ionizáló sugárzást valamennyi nyálmirigyráknál 13 és a fültőmirigyrákra való családi hajlamot 14. Az ok-okozati összefüggések bizonyítása azonban még várat magára ezekben a feltételezett összefüggésekben, és a legtöbb nyálmirigyrák etiológiája nem határozható meg. Megfigyeltük a mirigyhámból kiinduló rosszindulatú második primer daganatok megnövekedett előfordulását olyan betegeknél, akiknél primer nyálmirigydaganat volt. Érdemes kiemelni, hogy betegeinknél nem alakult ki második primer daganat a tüdőben, ami a nyálkahártyás fej-nyaki rosszindulatú daganatoknál tipikusan előfordul 15-18. Primitív parotis malignus daganatban szenvedő betegeink közül 5/50 (10%) esetében (a limfómák kivételével) pozitív családi anamnézist regisztráltak gyomorrák tekintetében, ami a nyugati országok általános populációjában általában a rosszindulatú daganatok 1,5%-át teszi ki 19 . Ez meglehetősen szembetűnő megfigyelésnek tűnik, amelynek megerősítéséhez további vizsgálatokra van szükség, és amely a nyál- és gyomorrák közös hajlamosító tényezőire utalhat. Sorozatunkban a nyálmirigy rosszindulatú daganatai nem feltétlenül a betegek rokonai között fordultak elő, mert a nyálmirigyrák összességében sokkal ritkább, mint a gyomorrák, még a fogékony személyeknél is; másrészt a gyomorrákra való családi hajlamot már régóta feltételezik 20 21.

A primer nyálmirigydaganatok szövettana igen változatos. Ha egyrészt a jóindulatú szövettípusok nem is olyan számosak és a szövettani kérdések kevésbé sürgetőek, másrészt a rosszindulatú elváltozások szövettani diagnózisa kritikus pont. A primer malignus nyálmirigy-hisztotípusokat klasszikusan magas és alacsony fokúakra osztották, elsősorban a klinikai agresszivitás kritériuma alapján. Egyes szövettípusok (például a mucoepidermoid karcinómák) lehetnek magas vagy alacsony fokúak, míg mások esetében a fokozat mindig ugyanaz (az adenoid cisztás karcinóma mindig magas fokúnak minősül). A Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) által leírt sorozatban 9 10 22-24 a rosszindulatú nyáldaganatok több mint 95%-át 6 viszonylag gyakori szövettípus tette ki. A primer nyáldaganatok fennmaradó 5%-a legalább további 10 epithelialis és számos mesenchymalis, ritka szövettípusra vonatkoztatható. Tekintettel a nyálmirigyrákok általános alacsony előfordulási gyakoriságára, e szövettípusok mindegyike nagyon ritka, és nagyon nehéz lehet a diagnózis felállítása a szövettanár számára, akinek gyakran korlátozott a tapasztalata ezen a speciális területen. A jelen sorozatban előforduló különböző szövettípusok megoszlása az MSKCC nagy sorozatával, valamint az irodalomban közölt adatokkal összehasonlítva jelentős különbségeket mutat az előfordulási gyakoriságban. Ezek a különbségek lehetnek epidemiológiai eredetűek, de kapcsolódhatnak a különböző szövettanárok olvasataihoz is; több szempont, mint például a diagnózis fent említett nehézségei és az SCC-k váratlan prognózisa sorozatunkban, amely rosszabb volt, mint az adenoid cisztás karcinómáké, arra a feltételezésre vezetett bennünket, hogy a szövettani vizsgálatok szubjektivitása alapvető szerepet játszott. Ezért intézményünkben a “Multidiszciplináris Fej-nyaki Tumor Testület” 2005-ös megalakulását követően elkezdtük az összes mintánkat (a nyálmirigyekből, valamint a fej és a nyak más területeiről) ugyanahhoz a szövettani szakértőhöz küldeni, aki érdeklődik a vizsgált patológiai állapot iránt, és ráadásul, mivel részt vesz a csoportunkban, gyorsan tapasztalatot szerez. A helyes szövettani diagnózis alapvető fontosságú, és gyakran korlátozó tényező a klinikai gyakorlatban, mind a legjobb kezelést, mind a kezelés eredményeinek értékelését illetően.

A fültőmirigy az egyetlen nyálmirigy, amelynek intraparenchymális nyirokcsomói (5-7) képesek áttétes sejteket gyűjteni; ezek a mirigy anyagán belüli csomók nem tapinthatók könnyen, és csak akkor válnak láthatóvá, ha megnagyobbodnak. Megkülönböztetésük a primer fültőmirigy-daganatoktól tapintással vagy képalkotó eljárással nehéz lehet. Az agresszív növekedésű daganatok ezért lehetnek másodlagosak, leggyakrabban a bőr laphámrák (SCC) és melanomák 25 csomóáttétei, vagy hematológiai rosszindulatú daganatokkal, különösen limfómákkal kapcsolatosak. Leírták a fültőmirigy nyirokszövetéből származó, a mirigyen belüli diffúz nyirokszövetből kiinduló (extracsomós limfómákat) is, különösen Sjögren-kórban 26 . Mindezek a nem nyálmirigyen kívüli rosszindulatú daganatok gyakran részesülnek sebészi elsődleges kezelésben, mintha elsődlegesen nyálmirigyről lenne szó, mivel a diagnózis meghatározása a sebészeti mintáról készült szövettani jelentés előtt lehetetlen, ha a klinikai anamnézis nem egyértelmű. A megfelelő anamnézis ezért alapvető fontosságú legalább annak gyanúja szempontjából, hogy a parotis daganat másodlagos. Bár a műtét előtt a sebész számára kötelező a rosszindulatúság kockázatának felmérése, mert ez befolyásolja a prognózist és mindenekelőtt az arcideghez való viszonyulást, amelynek feláldozása szilárd rosszindulatú daganatok esetén szükséges lehet. A rosszindulatúság gyanúja ezért megváltoztatja a tájékozott beleegyezést, elkerülve az úgynevezett szövettani meglepetésekkel kapcsolatos jogi vitákat. Véleményünk szerint a szövettani meglepetések rendkívül ritkák lehetnek: a malignitás szinte mindig legalább gyanítható, mindössze 4 (kb. 6%) olyan szövettani meglepetést tapasztaltunk, ahol a műtét előtt nem merült fel a malignitás gyanúja, ezek közül 2 esetben a meglepetés intraoperatív volt, az ideg boncolása során felmerülő nehézségekkel (amely egyébként megmaradt). A meglepetések elkerülése megfelelő anamnézissel, fizikális vizsgálattal, képalkotó eljárásokkal és FNAB-mal érhető el. A sebészi feltárás kivételével a tapasztalt diagnosztikus számára továbbra is a fizikális vizsgálat a legfontosabb eszköz: egy kemény, rögzült tömeg valószínűleg rosszindulatú; a fej- és nyaki rák kezelésére vonatkozó NCCN-irányelvek néhány gyanúsítási kritériumot javasolnak, mint például > 4 cm-es tömeg, vagy a mély lebenyből eredő tömeg 8 . A mély lebenyből való származás valószínűleg valóban a rosszindulatúság gyanújelző kritériuma, a mély lebenybeli tömegek gyakorisága az itt bemutatott sorozatban egyértelműen magasabb a rosszindulatú (35%) elváltozásoknál, mint a jóindulatúaknál (kb. 10%), amit egy másik, nemrégiben végzett vizsgálat is megerősített 21 . A fültőmirigy-tumor első klinikai észlelésekor az olyan tünetek és jelek, mint az idegi funkciók károsodása (a rosszindulatú fültőmirigy-tumorok 10-20%-a) és/vagy az arcfájdalom (10-15%) nagymértékben növelik a rosszindulatúsággal kapcsolatos aggodalmakat 22 27 . Sorozatunkban az arcképzavar gyakorlatilag ugyanolyan gyakori volt, mint az irodalomban közölt adatok (19%), míg az arcfájdalom határozottan szokatlanabb (4%). A képalkotás segít a méretek, a kiindulási hely, a szomszédos struktúrák érintettségének meghatározásában, amelyek fizikális vizsgálattal nehezen értékelhetők (például a parapharyngealis tér). A FNAB révén végzett citológiai vizsgálat szerepe rosszindulatúság gyanúja esetén még mindig vitatott, és ezt csoportunk már vizsgálta 3;4. Egyes szerzők azt kifogásolták, hogy alacsony érzékenysége miatt (viszonylag magas a hamis negatív eredmények aránya) soha nem változtatja meg a klinikai hozzáállást. Ez nem teljesen igaz, és véleményünk szerint az FNAB gyakran hasznos lehet:

• mikor pozitív, szinte megerősíti a rosszindulatúság gyanúját (magas specificitás), és nemcsak a műtéti beavatkozás és esetleg az arcideg rekonstrukciós beavatkozás megtervezését teszi lehetővé, hanem mindenekelőtt azt, hogy megfelelően tájékozott beleegyezést kapjunk az arcideg kezelésével kapcsolatban;

• ha a műtét nem csak a beteg (rossz általános állapot), hanem a daganat (disszeminált betegség) jellemzői miatt sem indikált, fontos lehet a diagnózis felállítása a parotislézió FNAB-jával;

• ha a FNAB-jelentés lymphomát mutat vagy arra utal, a diagnosztikai és terápiás út gyökeresen megváltozik, és a parotidectomia elkerülhető.

A jelen sorozat azonban, amely csak a műtéten átesett betegeket tartalmazza, nem megfelelő modell a FNAB hatékonyságának értékelésére, amelynek leghasznosabb szerepe az, hogy lehetőséget kínál a műtét elkerülésére.

A rosszindulatú daganatokat illetően, ami a regionális nyirokmetasztázisokat illeti, a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerből közölt nagy sorozatban a betegek 14%-ánál tapintható csomós áttétek jelentek meg. Továbbá a magas fokú daganatos betegek 24%-a mutatta ki ezt a leletet, szemben az alacsony fokú elváltozással rendelkező betegek mindössze 2%-ával. Ráadásul a klinikailag negatív nyakú, de elektív nyaki disszekción átesett betegek csoportjában a magas fokú daganatok 49%-ánál és az alacsony fokúak 7%-ánál találtak szövettanilag pozitív nyaki csomót 22 28 . Adataink alapján a nyaki metasztázis problémája kevésbé tűnik döntő fontosságúnak: sorozatunkban 13 olyan cN0-s esetben végeztünk profilaktikus nyaki disszekciót, ahol csak pN+ (7,7%) volt, és nem volt regionális relapszus miatti kezelési kudarc. A nyak besugárzása a magas kockázatú esetekben (a fenti és az NCCN-irányelvek meghatározása szerint) a legtöbb nyálrák esetében megfelelőnek tűnik a regionális kontrollhoz, és a nem disszekált betegeknél, amikor a műtéti ágyat besugároztuk, profilaktikus besugárzást végeztünk a nyakon is.

A különböző vizsgálatok eredményei megerősítik, hogy a lokoregionális kontroll és a túlélés általában jobb a III/IV. stádiumú és magas fokú elváltozásoknál, amelyeket műtét és adjuváns sugárkezelés alá vetettek, mint a csak műtét esetén 29 30, és ezt a nemzetközi irányelvek is megerősítik8. Ez a megfigyelés különösen a fültőmirigy mély lebenyének rosszindulatú daganatai esetében tűnik helytállónak, mivel ezeket gyakran kevés vagy semmilyen mirigyparenchima nem veszi körül; így még a legjobb műtéti technikák is elsősorban a tumor enukleációjából állnak, és nagy valószínűséggel marad in situ szövettani reziduális tumorszövet. Ezért sugárterápiát + kemoterápiát végeztünk az intermedier, magas fokú vagy adenoid cisztás daganatok, szoros vagy pozitív marginnal, neurális/perineurális invázióval, nyirokcsomó-metasztázisokkal, nyirok-/vaszkuláris invázióval, IV. stádiumú betegséggel, mélylebenyű nyálmirigy rosszindulatú daganatok esetén.

A betegségspecifikus túlélés hosszú évekre csökken, különösen adenoid cisztás karcinómában és rosszindulatú vegyes tumorban szenvedő betegeknél, a távoli áttétek miatt, amelyekről a parotis malignus daganatainak kb. 20%-ában számoltak be, főként magas fokúak, és a rossz prognózist jelzik előre22. Különösen az adenoid cisztás karcinómás betegek 40%-a és a malignus kevert tumoros betegek 26-32%-a mutatta ki ezt a jellemzőt 9 10. Mindezen elváltozások esetében a távoli áttétek helye leggyakrabban a tüdő(k). Sorozatunkban a nyálszövetből kiinduló rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek 10%-ánál fordultak elő tüdőáttétek, és a távoli áttétek ugyanolyan gyakori okai a sikertelenségnek, mint a helyi kiújulás. Mindazonáltal a távoli áttétek nem mindig jelentenek végzetes eseményt, és ezért nem feltétlenül zárják ki az elsődleges betegség kezelését, különösen adenoid cisztás karcinómában. Sorozatunkban 3 beteg még mindig életben van in situ metasztázisokkal, egyikük, akinek adenoid cisztás karcinómája volt, 2 évvel a pulmonális relapszus diagnózisa után is él. Érdemes kiemelni, hogy jelen sorozatban egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak távoli áttétet a parotidectomia elvégzésekor.

A parotis mirigyrák prognózisa összességében jobb, mint a submandibularis mirigyváltozásoké: Az előbbi esetében 50-81%-os, az utóbbi esetében 30-50%-os 5 éves túlélésről számoltak be22. Jelen sorozatban az 5 éves teljes túlélés és az 5 éves betegségspecifikus túlélés 72%, illetve 89% volt a parotis primer nyálmirigyrákos betegekben. Számos korábbi vizsgálat kimutatta, hogy az előrehaladott stádium, a magasabb szövettani fokozat és a submandibuláris lokalizáció rosszabb kimenetelű prognózist jelent, továbbá a szövettani jellemzők közötti különbségek a beszámolók szerint befolyásolják a természetes lefolyást 9 14 23 31-34. A mi sorozatunkban a besorolást nem mindig a szövettanárok értékelték, és a szövettani típusról nem mutatták ki, hogy szignifikánsan befolyásolja a prognózist, valószínűleg a szövettani diagnózis fent említett nehézségei miatt is, valamint azért, mert a vizsgált években a mi intézményünkben nem állt rendelkezésre dedikált szövettanár. A VII. ideg érintettsége és a pozitív/szoros margó a szövettani mintában az egyetlen olyan klinikai paraméter a diagnózis felállításakor, amely a túlélésben jelentős különbségekkel jár együtt sorozatunkban. Különösen a VII. ideg klinikai érintettsége a diagnózis felállításakor a legjelentősebb prognosztikai marker (4. ábra, p = 0,006 Log-Rank), ami összhangban van a legtöbb irodalmi adattal 35 36.

A pozitív/zárt margók jelentősége az idegfeláldozás indikációinak kiterjesztésére utalhat, mivel az ideg megőrzésére tett kísérlet néha arra készteti a sebészt, hogy mikroszkopikus (vagy akár makroszkopikus) betegséget hagyjon hátra. Mindazonáltal az arcideg (és más fontos struktúrák) liberális reszekciójával járó ilyen “destruktív” hozzáállás már nem uralja a sebészeti filozófiát. Ehelyett a sebésznek a szövettani betegség kezelésében a posztoperatív sugárterápiára való hagyatkozása és a távoli áttétek valószínűsége miatt sok sebész vonakodik feláldozni egy működőképes arcideget abban az esetben is, ha egyértelműen rosszindulatú, nehezen boncolható daganatról van szó. Ha alaposabban elemezzük eredményeinket, akkor a sebészeti minimalizmusnak ezt a formáját osztjuk meg, amely az utóbbi években egyre nagyobb egyetértést kap. Valójában az arcideg feláldozása a mi sorozatunkban, ha nem is statisztikai szignifikanciával, de kedvezőtlenebb túléléssel jár, mivel sorozatunkban a legjelentősebb prognosztikai paraméter, a VII. ideg klinikai érintettsége mindig e struktúra reszekcióját tette szükségessé, ami egyértelműen nem segítette a prognózis javulását.

A legsúlyosabb problémákat jelenleg a pleomorf adenomák multi-noduláris recidívái jelentik az ideg disszekciójában, különösen a jóindulatú szövettan figyelembevételével, jelen sorozatunkban is, mint az irodalomban 6 37 38 más sorozatokban. Valójában a pleomorf adenomák kiújulása esetén a maradandó arcműködési zavarok előfordulási gyakorisága jelentősen magasabb (8,3%), mint a rosszindulatú daganat miatt idegmegőrzéssel végzett műtétek esetén (3,7%). Véleményünk szerint ezekben az esetekben a sebész legjobb védelme a betegek megfelelő tájékozott beleegyezése, akiket tájékoztatni kell a jóindulatú betegség miatt végzett műtétet követő arcbénulás konkrét lehetőségéről. Ez az esemény a fő érv a pleomorf adenómák esetében a kiterjedt műtét (legalább a felületes parotidektómia) mellett. Másrészt nem hiszünk a besugárzás hasznosságában ezekben az esetekben, mivel az még bonyolultabbá teheti a későbbi műtétet, anélkül, hogy klinikai hatékonyságára vonatkozóan jelentős adatok állnának rendelkezésre 37 39.

A legtöbb rosszindulatú, pozitív peremmel operált betegünknél teljes parotidectomiát végeztünk idegáldozattal, ami tehát nem jelent megoldást a peremek kérdésére. Valójában, ha a szövettani jelentésben rendelkezésre állt, a pozitív margók általában a parotison kívülre kerültek, más struktúrák érintettsége miatt, így valószínűleg agresszívebb hozzáállás indokolt az extra-glanduláris struktúrák tekintetében, esetleg gyakrabban folyamodva rekonstrukciós technikákhoz.

Véleményünk szerint a klinikai idegdiszfunkció és az extra-parotis kiterjedés, amely gyakran nem társul terjedelmes daganatokhoz, tapasztalataink szerint (ábra. 5), önmagukban kifejezik az önmagukban agresszívabb daganatokat, és független prognosztikai tényezőként értelmezhetők.