Homocisztein és MTHFR mutációk

A homocisztein egy kémiai anyag a vérben. Akkor keletkezik, amikor a metionin aminosav, amely a táplálékunkban és a szervezetünkben lévő fehérjék építőköve, természetes módon lebomlik (azaz metabolizálódik), hogy a vizelettel ürüljön ki (ábra). E lebontási folyamat során a homociszteint a szervezetünk újrahasznosíthatja, hogy más fehérjék felépítéséhez újra felhasználja. Ehhez az újrahasznosításhoz B12-, B6-vitaminra és folsavra van szükségünk. Ha valakinek B12-, B6-vitamin- vagy folsavhiánya van, a homocisztein nem tud hatékonyan újrahasznosulni, ezért felhalmozódik a vérben. Ahhoz, hogy az újrahasznosítás a leghatékonyabb legyen, a metiléntetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) enzimre is szükség van. Az MTHFR enzimet előállító gén öröklött mutációi olyan enzimet eredményezhetnek, amely nem optimálisan aktív, és következésképpen emelkedett homociszteinszinthez vezethet. Az enyhe vagy mérsékelt homociszteinszint-emelkedés gyakori, a rendkívül magas homociszteinszint-emelkedés nem ritka.

Háttér

A homocisztinúriának nevezett ritka genetikai betegségben szenvedő embereknél egy olyan enzim hibás, amelynek következtében a homocisztein magas szintre halmozódik fel a vérben. A betegséget először 1962-ben írták le. A homocisztinúriában szenvedő egyéneknél tizen- és húszéves korukban súlyos szív- és érrendszeri (a szívet és az ereket érintő) betegség alakul ki, emellett számos csontrendszeri és neurológiai-fejlődési rendellenesség és szemprobléma is jelentkezik. Ez vezetett annak felfedezéséhez, hogy az emelkedett homociszteinszint az artériákban és vénákban kialakuló vérrögök és az érelmeszesedés (az artériák megkeményedése) kockázati tényezője. Az általános népességben sok embernek van enyhén vagy mérsékelten emelkedett homociszteinszintje, amit homociszteinémiának nevezünk. Ennek oka lehet az MTHFR gén öröklött mutációja; az ilyen mutációk nagyon gyakoriak. Az emelkedett szintnek más okai is vannak (1. táblázat). Az elmúlt 20 évben számos kutatás vizsgálta az enyhe és közepesen magas homociszteinszint, valamint az MTHFR-mutációk és a szív- és érrendszeri betegségek, valamint a vérrögök kialakulásának kockázata közötti összefüggést.

Homocisztein

Hogyan mérik a homociszteint? Mi a normális szint?

A homociszteint vérvizsgálattal mérik. Általában nem szükséges, hogy a személy éhezzen a vérvételhez. Kissé változó besorolások vannak arra vonatkozóan, hogy mi számít emelkedett homociszteinszintnek, mivel a normális és kóros értékeket az egyes laboratóriumok határozzák meg. Általában a <15 µmol/l szint tekinthető normálisnak; néha a normális felső határát 14, néha 13 µmol/l-ben adják meg. A 15 és 30 µmol/L közötti szintet enyhén emelkedettnek, a 30 és 60 µmol/L közötti szintet mérsékelten emelkedettnek, a >60 µmol/L közötti szintet pedig súlyosan emelkedettnek tekintik. Az emelkedett szintek gyakoriak: az általános népesség 5-7%-ának van enyhén emelkedett homociszteinszintje. A ritka homocisztinúriában szenvedő egyének szintje jellemzően >100 µmol/L.

Milyen kockázatokkal jár, ha valakinek emelkedett a homociszteinszintje?

a. Szív- és érrendszeri betegségek. Az emelkedett homociszteinszint a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával jár együtt (lásd a 2. táblázatot). Minél magasabb a szint, annál nagyobb a kockázat. A szív- és érrendszeri betegségek koszorúér-betegséghez, szívinfarktushoz és agyvérzéshez vezethetnek. Az adatok azonban azt mutatják, hogy a kockázat csak enyhén megnövekedett; 2010-ben az American Heart Association nyilatkozatot adott ki, miszerint a vér magas homociszteinszintjét nem tekinti a szív- és érrendszeri betegségek fő kockázati tényezőjének.1

b. Vénákban kialakuló vérrögök. Az emelkedett homociszteinszint a vénákban kialakuló vérrögök fokozott kockázatával jár együtt. A vénákban kialakuló vérrögök előfordulhatnak a végtagokban, főként a lábakban, és mélyvénás trombózisnak (DVT) nevezik őket; előfordulhatnak a tüdőben is, és tüdőembóliának (PE) nevezik őket. Minél magasabb a homociszteinszint, annál nagyobb a kockázat. Azonban (1) összességében a DVT és a PE kockázata csak kismértékben emelkedik, és (2) bár az emelkedett homociszteinszint a DVT vagy PE első epizódjának kockázati tényezője, nem jelzi előre a vérhígítóról való leszokás után a visszatérő vérrögök nagyobb kockázatát. Ezért az emelkedett homociszteinszint megállapítása nem befolyásolja, hogy a beteget mennyi ideig kell vérhígítóval kezelni.

c. Terhességi szövődmények. Emelkedett homociszteinszintet gyakrabban figyeltek meg bizonyos terhességi szövődményekben szenvedő nőknél, beleértve a preeklampsziát (veszélyesen emelkedett vérnyomás a terhesség alatt), a méhlepény leválását (amikor a méhlepény leválik a méhről) és a visszatérő terhességvesztést. Úgy tűnik azonban, hogy az emelkedett homociszteinszint inkább következménye lehet ezeknek a szövődményeknek, mint oka. Az emelkedett homociszteinszint gyakrabban figyelhető meg azoknál a nőknél, akiknek a gyermeke idegcsőhibás (a magzati gerinc vagy agy rendellenessége). Az idegcső-rendellenességek közé tartozik a spina bifida (a magzati gerincben lévő nyílás) és az anencephalia (súlyos születési rendellenesség, amelyben az agy és a koponya nem alakul ki megfelelően). A neurális csőhibás gyermeket szülő nők körülbelül 20%-ának rendellenes a homocisztein anyagcseréje. Minden szülőképes korú nőnek ajánlott napi 0,4 mg folsavat tartalmazó multivitamint szedni, hogy csökkentsék a gyermekeiknél az idegcsőhibák kialakulásának esélyét. Ez az ajánlás független az egyén homociszteinszintjétől. A folsav magasabb, általában 4 mg-os dózisa ajánlott lehet, ha a nőnek korábban már született neurális csőhibás gyermeke.

d. Egyéb. A homociszteint számos más betegség kockázati tényezőjeként vizsgálták, többek között az autizmus, a kognitív károsodás vagy demencia, a depresszió, a Down-szindróma, a csontritkulás, a mozgászavarok, a migrén, a szklerózis multiplex és a policisztás ovárium szindróma szempontjából. Jelenleg a homocisztein vizsgálata ezekben az összefüggésekben vizsgálatnak minősül.

Hogyan okoz az emelkedett homocisztein szív- és érrendszeri betegségeket és vénás vérrögöket?

Nem világos, hogy az emelkedett homocisztein a vér könnyebb vérrögösödését okozza-e, vagy csak a fokozott vérrögképződési kockázat jelzője. Az a megfigyelés, hogy a homociszteinszint hatékonyan csökkenthető B6-vitaminnal, B12-vitaminnal és folsavval, ugyanakkor ez a csökkentés nem vezet a szív- és érrendszeri betegségek vagy a vénás betegségek (DVT és PE) csökkenéséhez, arra utal, hogy a homocisztein csupán a fokozott szív- és érrendszeri kockázat markere, nem pedig annak oka. Ennek megfelelően az American Heart Association 2010-ben kijelentette, hogy a homociszteinszint és az ateroszklerózis (az artériák megkeményedése) közötti okozati összefüggés nem bizonyított.1

A homociszteinszint csökkenthető? Ha igen, hogyan?

Igen, csökkenthető. A folsav (más néven folát), a B6-vitamin és a B12-vitamin csökkentheti a homociszteinszintet a vérben. A folsav jó forrása a gyümölcsök és zöldségek (különösen a zöld leveles zöldségek), valamint a dúsított kenyerek és gabonafélék, a lencse, a csicseriborsó, a spárga, a spenót és a legtöbb bab is. A folsavat, B6-vitamint, B12-vitamint vagy a 3 kombinációját tartalmazó tabletták napi bevitele csökkentheti a homociszteinszintet.

Kinek érdemes megvizsgáltatni a homociszteinszintjét?

Az egyetlen olyan csoport, akiknél a vizsgálat indikáltnak tűnik, azok a fiatal, <20 vagy 30 éves egyének, akiknek megmagyarázhatatlan szívrohamuk, stroke-juk, DVT-jük vagy PE-jük volt, akiket a ritka homocisztinúria miatt vizsgálnak, különösen, ha további, homocisztinúriára utaló fizikai rendellenességek vannak jelen.

A jelenlegi bizonyítékok nem utalnak a homociszteinszint vizsgálatának előnyére más csoportokban. Az Egyesült Államok Preventív Szolgáltatások Munkacsoportja és az Amerikai Családorvosok Akadémiája egyaránt arra a következtetésre jutott, hogy nincs elegendő bizonyíték a koszorúér-betegséggel nem rendelkező, tünetmentes felnőttek szűrésére a koszorúér-betegségek megelőzése érdekében.2,3 Továbbá a vizsgálat nem előnyös olyan betegek esetében sem, akiknek koszorúér-betegségük van, vagy akiknek már volt szívinfarktusuk vagy sztrókjuk, mivel a homociszteinszint csökkentése nem változtatja meg a jövőbeli ismétlődő események kockázatát. Szakértői szervezetek, mint például a kanadai Thrombosis Interest Group of Canada, kijelentették, hogy “jelenleg nem ajánlott a hiperhomociszteinémia vizsgálata szív- és érrendszeri betegségben vagy vénás tromboembóliában (DVT és PE) szenvedő betegeknél. Az MTHFR-mutációk vizsgálata nem ajánlott. Ezek a vizsgálatok nem képezhetik a trombofília szűrőpanel részét. “4

Ha emelkedett a homociszteinszintem, kell-e kezelni?

Nem. Bár a folsav, B6-vitamin vagy B12-vitamin napi pótlásának szedése hatékonyan csökkentheti a vér homociszteinszintjét, az ilyen csökkentés nem vezet a szív- és érrendszeri betegségek, a trombózis vagy a PE kockázatának csökkenéséhez. Ezért jelenleg a folsav, B6-vitamin vagy B12-vitamin pótlása a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzése céljából nem ajánlott. Hasonlóképpen nem ajánlott az emelkedett homociszteinszintű és szív- és érrendszeri betegségben vagy DVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegek kezelése sem.

MTHFR mutációk

Háttér

Néhány embernél részben genetikai hajlam miatt alakul ki emelkedett homociszteinszint. Az enyhébb homociszteinszint-emelkedéssel rendelkező embereknél az MTHFR nevű génben mutáció lehet (ábra). Az MTHFR gén normális esetben egy olyan enzimet termel, amely segít szabályozni a szervezet homociszteinszintjét. Mindannyiunknak 2 MTHFR génje van, 1 mindkét szülőtől örökölt. Néhány embernek 1 vagy mindkét MTHFR-génjében van genetikai mutáció. Az 1 MTHFR-génben mutációval rendelkező embereket heterozigótának nevezzük; ha mindkét génben jelen van a mutáció, akkor a személyt a mutáció(k) tekintetében homozigótának vagy összetett heterozigótának nevezzük.

Milyen gyakoriak az MTHFR-mutációk?

A leggyakoribb MTHFR-mutációt MTHFR C677T mutációnak nevezik. A mutáció rendkívül gyakori bizonyos etnikai és földrajzi populációkban. Az Egyesült Államokban a fehér és spanyolajkú egyének ≈20%-40%-a heterozigóta az MTHFR C677T tekintetében. A mutáció kevésbé gyakori a feketék körében (1-2%). Észak-Amerikában, Európában és Ausztráliában a lakosság ≈8-20%-a rendelkezik 2 MTHFR C677T mutációval, azaz homozigóta. Az MTHFR C677T mutációra heterozigóta embereknél az enzim működése csökkent -≈65%-a a normálisnak. Az MTHFR C677T homozigóta embereknél az enzimfunkció a normálisnak csak 30%-a.

Az MTHFR A1298C nevű másik mutáció az észak-amerikai, európai és ausztrál népesség 7%-12%-ában fordul elő, és kevésbé gyakori a spanyolajkúak (4-5%), a kínaiak (1-4%) és az ázsiaiak (1-4%) körében. Az MTHFR A1298C homozigótája az enzim normál működésének 60%-ához vezet. Az embereknél előfordulhat 1 abnormális MTHFR C677T gén plusz 1 abnormális MTHFR A1298C gén is; ezt nevezzük kettős heterozigótának. Csökkent enzimfunkciót is eredményezhet.

Az MTHFR-mutáció birtoklásának következményei

a. Szív- és érrendszeri betegségek, DVT és PE, terhességi szövődmények. Bár az MTHFR csökkent enzimfunkciója emelkedett homociszteinszinthez vezethet, ez nem feltétlenül így van; sok embernek normális a homociszteinszintje, különösen az olyan országokban, mint az Egyesült Államok, ahol az élelmiszereket folsavval dúsítják. Az MTHFR-mutációk önmagukban, emelkedett homociszteinszintek hiányában nem jelentenek kockázati tényezőt a szív- és érrendszeri betegségek vagy a trombózis és a trombózis multiplex kialakulása szempontjából azokban az országokban, ahol az élelmiszereket folsavval dúsítják. Ezek nem véralvadási zavarok (trombofíliák). Nem vezetnek terhességi komplikációkhoz, mint például terhességvesztés, preeclampsia és méhlepény-szakadás, és nem állnak összefüggésben velük.

b. Egyéb rendellenességek. Az elmúlt 15 évben számos tanulmány vizsgálta az MTHFR-mutációkat és a különböző rendellenességek kockázatát. E tanulmány megírásának időpontjáig 615 orvosi rendellenességet vizsgáltak, a legtöbb munka a homociszteinszintre, a trombózisra és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatára, a rák kockázatára, az idegcső-rendellenességekre, a terhességi komplikációkra és a pszichiátriai betegségekre vonatkozott. Eddig a vizsgálatok ellentmondásosak voltak, egyesek szerint az MTHFR-mutációk kapcsolatban állnak ezekkel a további rendellenességekkel, míg mások nem mutatnak összefüggést. Az eredmények gyakran függtek a vizsgált populáció etnikai hovatartozásától és földrajzi elhelyezkedésétől, ami arra utal, hogy a hatásokat más genetikai vagy környezeti tényezők is befolyásolhatják.

Kit kell vizsgálni MTHFR-mutációkra?

Nincs indikáció az MTHFR-mutáció vizsgálatára a rutin klinikai gyakorlatban egyetlen betegcsoportban sem. Az American College of Medical Genetics 2013-ban azt javasolta, hogy az MTHFR genetikai vizsgálatot ne rendeljék el a vérrögképződés vagy a visszatérő terhességvesztés kockázatának klinikai értékelésének részeként.5 A neurális csődefektusok kockázatának csökkentése érdekében napi 0,4 mg folsavat ajánlottak minden szülőképes korú nő számára, függetlenül az MTHFR-státusztól. Hasonlóképpen, 2013-ban az Amerikai Szülészek és Nőgyógyászok Kollégiuma azt javasolta, hogy ne szűrjék a nőket homociszteinre vagy MTHFR-re, “mivel nincs összefüggés az MTHFR C677T polimorfizmus és a terhesség bármilyen negatív kimenetele között, beleértve a DVT és PE fokozott kockázatát. “6

Ha MTHFR mutációm van, kell-e kezelni?

Nem. Azt a DVT-ben vagy PE-ben, kardiovaszkuláris betegségben vagy terhességi szövődményben szenvedő beteget, akinél a meglévő szakmai és bizonyítékokon alapuló irányelvekkel ellentétben MTHFR-mutációt vizsgáltak, és megállapították, hogy 1 vagy 2 ilyen mutációval rendelkezik, ugyanúgy kell kezelni, mint azokat a betegeket, akik nem rendelkeznek a mutációval. Az MTHFR-mutációk jelenléte nem igényel semmilyen speciális kezelést, például folsav, B6-vitamin vagy B12-vitamin pótlását, és nem merülnek fel további aggályok.”

Gyakran ismételt kérdések

• “Volt DVT-m vagy PE-m – kell-e homocisztein- vagy MTHFR-vizsgálatot végezni rajtam?”” Nem. Bár az emelkedett homociszteinszint a DVT és a PE fokozott kockázatát jelzi, az emelkedett szintek megállapítása nem befolyásolja a kezelést. Az MTHFR-mutációk nem véralvadási zavarok (trombofíliák).”

• “Volt már DVT-m vagy PE-m, és az orvosom megvizsgált, és megállapította, hogy a homociszteinszintem emelkedett. Szedjek folsavat, B6-vitamint és B12-vitamint, vagy a három kombinációját?” Nem. Bár az ilyen kiegészítők szedése hatékonyan csökkenti a homociszteinszintet, nem csökkenti a visszatérő vérrögök kockázatát.”

• “Megvizsgáltak, és megállapították, hogy MTHFR-mutációval rendelkezem. Most mi legyen?” Az MTHFR-mutáció megtalálásának nincs klinikai következménye a betegre nézve. Nem magyarázza meg, hogy az illetőnél miért alakult ki vérrög vagy terhességi komplikáció, és nem befolyásolja a kezelést. Az MTHFR-mutáció nem véralvadási rendellenesség (trombofília), és a vizsgálat nem szerepelhet a trombofíliavizsgálati panelek között.”

• “MTHFR-mutációt találtak nálam. A családtagjaimat is tesztelni kell erre?” Nem. A mutáció megtalálása a családtagoknál nem jelezné előre a kedvezőtlen orvosi kimeneteleket (kardiovaszkuláris betegség, DVT, PE), és nem változtatna/nem kellene változtatnia a kezelésen.

• “Megmagyarázhatatlan terhességvesztéseim voltak, és emelkedett homociszteinszintet találtak nálam? Van valami, amit másképp kellene tennem egy jövőbeli terhesség során?” Nem. Minden nőnek, függetlenül a homociszteinszintjétől és MTHFR-státuszától, folsavat kell szednie a terhesség alatt (a prenatális vitamintablettákban található).

• “Megmagyarázhatatlan terhességvesztéseim, preeklampsziám vagy méhlepény-szakadásom volt, és MTHFR-mutációt találtak nálam. Mit jelent ez egy jövőbeli terhességre nézve?” Nincs semmilyen következménye. Mint minden más nőnek, az MTHFR-mutációval rendelkező nőnek is naponta folsavat (0,4 mg) tartalmazó terhesvitamin tablettát kell szednie a terhesség alatt.

Acknowledgments

Köszönjük Beth Waldron, Chapel Hill, NC, a Clot Connect (www.clotconnect.org) társalapítójának a kritikus vitát.

Lábjegyzetek