A szinergia fogalma nagyon bonyolult
Ha két gyógyszert alkalmazunk egy rendszerben, a válasz nagyobb, mint amit a két egyedi válaszból előre jeleznénk? Ha igen, akkor a két gyógyszerről azt mondjuk, hogy szinergikusan hat. Hogyan elemzed az adataidat, hogy kiderítsd, hogy ez a helyzet? Egyszerű kérdésnek hangzik. De valójában elég trükkös. Ez a rövid cikk (Greco és munkatársai) ad némi rálátást a probléma összetettségére, és alapvető olvasmány mindenkinek, aki elkezd gondolkodni a szinergiáról. Egy sokkal hosszabb áttekintést is érdemes elolvasni.
A két cikkből elsősorban azt kell leszűrni, hogy a “Szinergikus-e ez a két gyógyszer?” kérdés nem egyszerű. Attól függ, hogy milyen választ vizsgálunk, és hogyan definiáljuk a szinergiát. Nem lehetséges, hogy egy számítógépes program megválaszolja Önnek ezt a kérdést, amíg Ön nem definiálta világosan a kérdést.
Ha két, ugyanazon receptor különböző helyein ható gyógyszerre gondol, olvasson utána az alloszterikus kölcsönhatásoknak. Ez a gyógyszerek szinergiájának egy speciális esete, jól kidolgozott adatelemzési módszerekkel.
Bliss függetlenség tesztelése a Prismával
Az oldal további része elmagyarázza, hogyan tesztelheti két gyógyszer additivitását. Az “additív” kifejezés valójában egy csúszós, többféle definícióval rendelkező kifejezés. Ebben a cikkben a Bliss definícióját fogjuk használni. Ez akkor megfelelő, ha mindkét gyógyszer ugyanarra a rendszerre hat (legalábbis lefelé), így a két gyógyszer által kiváltott maximális válasz azonos. A szabály az, hogy a két gyógyszer kombinációjának törtválasza (Bliss függetlenségét feltételezve) egyenlő a két törtválasz összege mínusz azok szorzata.
Gondoljunk erre így. Az A gyógyszerre önmagában adott dózisban adott frakcionált válasz Fa. Hasonlóképpen, a B gyógyszerre önmagában adott frakcionált válasz Fb. De mennyi a B gyógyszer további válasza, ha az A már jelen van? A B hatóanyagra adott további válasz az Fb törtrész szorozva a fennmaradó lehetséges válasszal, ami 1-Fa, Tehát a B hatóanyagnak köszönhető további válasz az A hatóanyag jelenlétében egyenlő Fb*(1-Fa). Ezért a két gyógyszer keverékére adott teljes válasz Fa+Fb(1-Fa), ami egyenlő Fa+Fb-Fa*Fb. Ez az egyenlet feltételezi, hogy a két gyógyszer hatása additív.
Feltételezzük, hogy a két gyógyszert 1:1 arányban alkalmazzuk. Ez azt jelenti, hogy minden X érték a két gyógyszer koncentrációja (mindkét gyógyszer azonos, így az összes hozzáadott koncentráció az X érték kétszerese). Vegye figyelembe, hogy a modell nem feltételezi, hogy a két EC50-érték megegyezik, de feltételezi, hogy a két Hill-lejtő megegyezik.
Itt van egy felhasználó által definiált, Prismhez írt modell, amely képes illeszkedni ehhez a három görbéhez:
Az első sor az első dózisreakció görbét határozza meg, saját logEC50 és meredekséggel. Ebben a példában mindhárom görbéről feltételezzük, hogy alapvonala nulla, felső platója pedig 1,0 (az adatokat törtválaszra normalizáltuk). A második sor a második dózis-válasz görbét határozza meg. A harmadik sor azt mondja a Prismnek, hogy az A adatkészlet esetében az Y-t Fa (az első sorban meghatározott) értékként határozzuk meg. A következő sor a B adatkészlet modelljét határozza meg. Az utolsó sor a Bliss-féle függetlenségi szabály szerint határozza meg az Y-t (választ) a C adatkészletre. Megjegyezzük, hogy ez a modell, ahogyan írva van, feltételezi, hogy az X értékek a koncentrációk logaritmusai.
Az adatokat illesztjük, megosztva az összes paramétert. Ez fontos. Meg kell osztani a két logEC50 értéket, így a C görbére vonatkozó illesztés az A és B görbére vonatkozó illesztésekből származik (összhangban van).
Az alábbiakban egy példa olyan adatokra, amelyek megfelelnek az additív modellnek. Az együttesen beadott A és B gyógyszerek dózis-válasz görbéje nagyon közel áll a két egyedi dózis-válasz görbe összegéhez.
A lenti ábra ezzel szemben olyan gyógyszereket mutat, amelyek szinergista módon hatnak.
A görbék illeszkedése azt feltételezi, hogy a két gyógyszer “additív” vagy “független” módon hat, és ezek a görbék nem illeszkednek jól az adatokhoz. Ez azt mondja, hogy az additív modell nem megfelelő.
Ezzel a ponttal jó lenne az adatokat egy olyan alternatív modellhez illeszteni, amely figyelembe veszi a két gyógyszer közötti szinergizmust. Nem ismerek explicit modellt, így nem fogok ezzel foglalkozni. De ha ezek az én adataim lennének, megpróbálnék egy olyan alternatív modellel előállni, amely jól illeszkedik az adatokhoz. Ezután az F-tesztet használnám a két modell összehasonlítására.
Letöltheti a Prism fájlt, amelyet a fenti grafikonok létrehozásához használtam.