Három gonadotróf hormon létezik: Az elülső agyalapi mirigy által termelt tüszőstimuláló hormon (FSH) és luteinizáló hormon (LH), valamint a placenta trofoblasztjai által termelt humán koriongonadotropin (hCG). A gonádi szteroidogenezis és a gametogenezis serkentésén kívül ezek a hormonok a célsejtjeik proliferációjára is serkentő hatással vannak. Ezért elképzelhető, hogy a gonadotropinok részt vehetnek a célszervükben kialakuló daganatok beindulásában vagy későbbi növekedésében.
Három gonadotrop hormon létezik: a follikulus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH), amelyeket az elülső agyalapi mirigy termel, és a humán koriongonadotropin (hCG), amelyet a placenta trofoblasztok termelnek. A gonádi szteroidogenezis és a gametogenezis serkentésén kívül ezek a hormonok a célsejtjeik proliferációjára is serkentő hatással vannak. Ezért elképzelhető, hogy a gonadotropinok részt vehetnek a célszervükben keletkező daganatok kialakulásában vagy későbbi növekedésében. A petefészek granulosa és a here Sertoli-sejtjei az FSH hatásának klasszikus célsejtjei, a petefészek theca-, granulosa- és luteális sejtjei, valamint a here Leydig-sejtjei pedig az LH célsejtjei. Ezért a gonadotropinok hatása a petefészekben és a herékben közvetlenül vagy a gonadotropin stimulációra reagáló parakrin kapcsolatokon keresztül érvényesülhet. A gonadotropin-receptoroknak a normális és tumoros extragonadális szövetekben való újabb felfedezései kiszélesítették e hormonok tumorogén potenciálját a gonádokon belüli klasszikus hatáshelyeken kívül.1,2 Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy röviden összefoglalja a gonadotropinoknak a gonádok és extragonádális tumorigenezisben betöltött szerepéről szóló jelenlegi információkat. Petefészekdaganatok
A petefészekrák világszerte a leggyakoribb halálozási ok a nőgyógyászati daganatok között.3 Etiológiája továbbra is tisztázatlan, de valószínűleg multifaktoriális. Mivel a petefészkek a gonadotropinok hatásának legjobban jellemzett és fiziológiailag az egyetlen vitathatatlan célpontja a nőben, természetes, hogy e szerv tumorigenezisét ezek hatásával hozták összefüggésbe. A jelenleg rendelkezésre álló adatok egyrészt a gonadotropinszintek és a petefészekrák előfordulásának epidemiológiai asszociációs vizsgálatain, másrészt a gonadotropinreceptorok kifejeződését és hatását a daganatos szövetekben és sejtekben kimutató laboratóriumi vizsgálatokon alapulnak.
A gonadotropinszintekre és a petefészekrákra vonatkozó epidemiológiai adatok
A petefészekrák eredetére vonatkozó “gonadotropin elmélet” már régóta létezik, de a bizonyítékok változatossága miatt hipotetikus és ellentmondásos marad.4,5 Mind a gonadotropinok emelkedett endogén szintjét olyan állapotokban, mint a posztmenopauza, a szüntelen peteérés és a policisztás ovárium szindróma, mind az exogén gonadotropinoknak a meddőségi kezelés során történő expozíciót összefüggésbe hozták a petefészekrák fokozott kockázatával. Az érvényes következtetések levonásának egyik fő fenntartása, hogy nehéz volt megkülönböztetni a gonadotropinok hatásait a betegek bazális fenotípusának hatásaitól; a meddőség önmagában a petefészekrák független kockázati tényezője.
A témával kapcsolatos legújabb vizsgálatot Svédországban5 végezték 2768 nőn, akiket 1961 és 1975 között gonadotropinokkal vagy klomifen-citráttal kezeltek, ez utóbbi az endogén gonadotropinszekréció növekedését idézte elő. Nem találtak általános növekedést az invazív petefészekrák gyakoriságában, de a nem ovulációs zavarok miatt kezelt nőknél a kockázat emelkedett (esélyhányados 5,89, 95%-os konfidenciaintervallum 1,91-13,75), és a kockázat magasabb volt a klomifén, mint a gonadotropinok esetében. Bár a szerzők hangsúlyozzák az eredmények értelmezésének óvatosságát, úgy vélték, hogy a modern hormonális meddőségi kezelések hosszú távú biztonságosságának további kutatása indokolt. Ez különösen fontos a jelenlegi in vitro fertilizációs (IFV) gonadotropin kezelések fényében, ahol az alkalmazott hormondózisok sokkal magasabbak, mint a svéd vizsgálatban, amely történeti adatokon alapult.
Az exogén gonadotropinokkal történő kezelés mellett a gonadotropinok petefészek-tumorigenezisben való részvételének egyéb lehetséges módjai közé tartozik a normális vagy menopauza után emelkedett endogén gonadotropinszintek lehetséges szerepe,6 valamint annak lehetősége, hogy az endogén gonadotropin-szekréció szuppressziója kezelési lehetőséget kínálhat. Az epidemiológiai adatok, beleértve az orális fogamzásgátlók használatának, a terhességnek és esetleg a szoptatásnak a szerepét, amelyek mind elnyomják a nő LH- és FSH-expozícióját, alátámasztják a gonadotropinszintek és a petefészekrák közötti összefüggést.7 Ugyanakkor a prediagnosztikus FSH-koncentrációk petefészekrák kockázatára vonatkozó prognosztikai értékét vizsgáló eset-kontroll vizsgálatok negatív bizonyítékot szolgáltattak, és mind a menopauza előtti, mind a menopauza utáni nők esetében kimutatták, hogy a magas FSH-szintek valójában védő hatásúak lehetnek8-10 . Ezek az adatok összhangban vannak a hormonpótló kezelés (HRT) és a petefészekrák fokozott kockázata közötti összefüggés megállapításával, mivel a gonadotropinszintek ebben az állapotban is elnyomottak.11 A gonadotropinok tehát részt vehetnek a petefészekrák patogenezisében, de az eredetileg javasoltakkal ellentétes módon. Hogy az FSH hogyan lehet védő hatású, nem ismert, de az alacsonyabb kockázatú petefészkekben az alacsonyabb endokrin aktivitás jele lehet. Másrészt a HRT során a gonadotropin-szuppresszió fokozott kockázata szintén az FSH aktív protektív szerepére utalhat.
Összességében a gonadotropinokkal végzett meddőségi kezelések és a petefészekrák közötti kapcsolat továbbra is vitatott és gyenge,12 és ugyanez igaz az endogén gonadotropinszintek szerepére vonatkozó asszociatív adatokra is.9,10,13
In vitro adatok a gonadotropinok petefészekrákra gyakorolt hatásáról
A normális petefészek felszíni hámsejtekre (OSE) és azok rosszindulatú formáira vonatkozó in vitro adatokból hasznos információkat nyerhetünk a gonadotropinok szerepéről? Az OSE a petefészek rosszindulatú daganatok többségének kiindulási helye, és nem tekinthető a gonadotropinok klasszikus célpontjának (a klasszikus célpontok inkább a granulosa sejtek az FSH és a theca és luteális sejtek az LH számára). Mindazonáltal a normális és rosszindulatú OSE-sejtek a gonadotropinreceptor mindkét formáját expresszálják,14-17 de e hormonok OSE-növekedésre gyakorolt hatásaival kapcsolatos eredmények változóak és ellentmondásosak. A primer OSE-tumorok körülbelül fele expresszálja az egyik vagy mindkét gonadotropinreceptort (lásd 1. táblázat).18 Kimutatták, hogy az FSH és az LH serkenti az OSE-sejtek timidin beépülését, aktiválja a gonadotropinok klasszikus ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) jelátviteli útvonalát és gátolja az apoptózist.16,19,20. Az OSE sejtekben mindkét gonadotropin felszabályozza az epidermális és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorok expresszióját is, amelyek fontos közvetítői a sejtproliferáció és a tumor angiogenezis serkentésének.21.-23 Továbbá a hCG-ről kimutatták, hogy antiapoptotikus hatású, valószínűleg az inzulinszerű növekedési faktor 1 expressziójának felszabályozásán keresztül.24Az FSH receptorok túltermelése az OSE sejtekben fokozza a sejtek növekedését és potenciálisan onkogén jelátviteli kaszkádokat aktivál.25,26 További bizonyítékot találtak az FSH OSE-re gyakorolt közvetlen hatására a génexpressziós profilok alapján, de az, hogy a megváltozott génexpresszió a sejtnövekedés elnyomását vagy serkentését jelzi-e, tisztázatlan maradt.27 Összességében a számos in vitro eredmény a gonadotropinok növekedést serkentő, antiapoptotikus és angiogén hatását mutatja a normál és malignus OSE sejtekre. Az in vitro eredmények és a humán petefészekrákkal kapcsolatos klinikai megfigyelések közötti kapcsolat azonban még mindig gyenge.
A gonadotropin abláció terápiás hatása petefészekrákban
Egy nemrégiben készült áttekintés összefoglalta a GnRH-agonistákkal végzett gonadotropin-szuppresszió eredményeit refrakter vagy recidiváló epiteliális petefészekrákban.28 Ebben a 11 kis vizsgálatban (összesen n=369) a válaszadási arány 0 és 22% között mozgott. Arra a következtetésre jutottak, hogy a gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) agonisták mentőterápiaként szerény hatékonyságot biztosíthatnak a visszaeső betegségben szenvedő betegeknél, és egyes esetekben hosszú távú betegségstabilizációt eredményezhetnek. Az új GnRH-antagonisták hatékonyabb kezelést nyújthatnak az FSH hatékonyabb szuppressziója miatt,29 de az ilyen kezelésről még nincsenek adatok.
A nemi szöveti stromasejtes daganatok, beleértve a granulózasejtes daganatokat (GCT), a petefészekdaganatok kis alcsoportját alkotják, amelyek közül a GCT a leggyakoribb forma (a petefészekrákok kb. 5%-a). Mivel a normál granulózasejtek a gonadotropinok hatásának célpontjai, elképzelhető, hogy a GCT-k közvetlenül is reagálhatnak a gonadotropinokra. Valóban, a granulózasejtek génexpressziós profilozása onkogén potenciállal rendelkező gének gonadotropin által indukált upregulációját mutatja.30 Azonban a gonadotropin-szekréció elnyomására szolgáló GnRH-agonistákkal végzett néhány kisebb kezelési kísérlet szerény eredményeket hozott31.-34 Érdekes módon a GCT-k e logikus kezelési módját nem vizsgálták széles körben.
A legjobb bizonyíték a petefészekrák patogenezisének gonadotropin elméletére a gonadotropin ablációs terápiára adott pozitív terápiás válasz lenne. Sajnos a GnRH-analógokkal akár önmagukban, akár különböző kezelési kombinációkban végzett klinikai kezelési kísérletek eredményei legfeljebb ígéretesek voltak.35-38 Ha a gonadotropin-elmélet igaz, akkor a gonadotropinok szerepe valószínűleg a daganatok kezdeti indukciójában és korai növekedésében van. Amikor azonban elérik azt a stádiumot, amikor már diagnosztizálhatók, a gonadotropinfüggőség már elveszhetett, és a gonadotropin abláció már nem lehet hatékony.
Egy másik stratégia a gonadotropin receptor expressziójának kihasználására a petefészek tumorokban az volt, hogy csalétekként használják a terápiás vegyületekkel összekapcsolt gonadotropin molekulákat a tumorsejtekhez. Állatkísérletekben sikeres kísérleteket tettek hCG-doxorubicin39 és hCG-hecát40 konjugátumokkal. Ezek az ígéretes eredmények klinikai körülmények között történő ellenőrzésre várnak.
Összefoglalva, annak ellenére, hogy a gonadotropinreceptorok vitathatatlanul nagy arányban expresszálódnak a petefészekrákos sejtekben, mind a felszíni epithelialis, mind a nemiszervi stromális eredetű sejtekben, valamint a gonadotropinok in vitro dokumentált hatása különböző onkogén és antiapoptotikus jelátviteli utakra, a gonadotropin ablációs terápiák eredményei eddig szerények voltak. Ha a gonadotropinok fontos szerepet játszanak a petefészekdaganatok patogenezisében, úgy tűnik, hogy a folyamat kezdeti lépéseiben nagyobb a jelentőségük. Később, amikor a daganatokat diagnosztizálják és kezelik, a gonadotropinfüggőség megszűnhetett. Bár a petefészekrák endokrin eredetű rosszindulatú daganat, és a gonadotropinok bizonyos szerepet játszhatnak a patogenezisében, a patogenezisben a legkritikusabb hormonális mehanizmusok még mindig tisztázatlanok. Érdekes módon nem állnak rendelkezésre adatok a gonadotropinreceptorok expressziójáról a humán heretumorokban. Extragonadális tumorok
Sok normális és tumoros extragonadális szövet expresszál gonadotropin receptorokat, különösen az LH/hCG receptorokat.1,18 Ezért természetes, hogy ezekre a tumorokra közvetlen gonadotropin hatásokat javasoltak, valamint terápiájukhoz gonadotropin ablációt. Ezeket az eredményeket azonban gyakran megzavarja az a tény, hogy ami közvetlen gonadotropinhatásnak tűnik, az valójában a gonadotropin által stimulált gonád szteroidogenezisen keresztül történik.
Méhtumorok
Számos tanulmányok bizonyították az LH/hCG receptorok (LHCGR) expresszióját a normál endometriumban, myometriumban, méhszájban és a petevezetékekben.1 Az endometriumrákok mind messenger RNS (mRNS), mind fehérje szinten expresszálják az LHCGR-t (lásd a 2. táblázatot), és egy vizsgálat még LH-függő tumorsejt-invaziót is kimutatott in vitro.41 Mivel ezek a daganatok a hCG alegységeket is expresszálják,42 lehetséges, hogy legalább egy alcsoportjukban létezik egy autokrin hCG/LHCGR-kör, amely serkenti a sejtnövekedést. Arcangeli és munkatársai43 a közelmúltban áttekintették az endometriumrák GnRH-agonistákkal történő terápiájával kapcsolatban meglévő hét tanulmányt, és arra a következtetésre jutottak, hogy az eredmények ellentmondásosak. Az LHCGR-expresszió szintjének nagyfokú változékonysága miatt a szerzők azt feltételezték, hogy csak a magas receptorszinttel rendelkező betegek profitálhatnak a gonadotropin-szuppressziós terápiából. Másrészt az autokrin LHRGR-stimuláció lehetősége miatt a tumorszövetben expresszált hCG révén az endogén gonadotropinok szuppressziója hatástalan lehet, ami egy antagonista gonadotropinmolekula hatását igényli.
Emlődaganatok
A LHCGR-ről kimutatták, hogy normális és daganatos emlőszövetben44,45 és emlőrákos sejtvonalakban kifejeződik.44,46-48 A paritás emlőrákot védő hatása miatt feltételezik, hogy a terhességi hormonok, beleértve a hCG-t is, védőhatást fejtenek ki. A gonadotropinok számos más szervre gyakorolt tumorogén hatásával ellentétben a megfigyelések többsége azt mutatja, hogy a hCG növekedést gátló és apoptotikus hatást fejt ki humán emlőráksejtekben.49 Ezen eredmények klinikai jelentősége bizonytalan, mivel egy nemrégiben végzett szisztematikus vizsgálat 1551 emlőrák-szövetmintán és 42 emlőrák-sejtvonalon kvantitatív reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) kimutatta, hogy az LHCGR expressziós szintje vagy nem kimutatható vagy nagyon alacsony volt.50 E tanulmány alapján tehát az LH vagy a hCG közvetlen hatása az emberi emlőszövetre, legyen az normális vagy malignus, valószínűtlennek tűnik, és a gonadotropinok szerepe, beleértve a hCG terhesség alatti hatását is, a normális vagy malignus emlőszövet biológiájában inkább közvetett, a petefészek működésére gyakorolt hatásokon keresztül. A hCG tumorigenezisben betöltött szerepét az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk.
Prosztata tumorok
A humán jóindulatú prosztata hiperplázia és prosztatarák szövetei LHCGR-t és FSHR-t expresszálnak (lásd 2. táblázat). Különösen az FSHR expressziója érdekes, mivel a prosztatarák jelenlegi standard endokrin terápiája GnRH-agonistákkal csak az LH-t nyomja el, míg az FSH szintje a kezdeti csökkenést követően újra emelkedik.51 Ha ezek a receptorok funkcionálisan fontosak, ami jelenleg nem ismert, a GnRH-antagonista kezelés hatékonyabbnak bizonyulhat, mivel mindkét gonadotropin folyamatos szuppresszióját biztosítja.29Mellékvese tumorok
A normális mellékvesekéreg-szövet kifejezi az LHCGR-t, és a mellékvese az az extragonadális szövet, amelynek funkcionálisan jelentős közvetlen gonadotropinhatására a legerősebb bizonyíték van.52 Az LHCGR expresszióját a mellékvesedaganatok különböző típusaiban mutatták ki, beleértve az adrenokortikotróf hormon (ACTH)-független makronoduláris hiperpláziát, az aldoszterontermelő mellékvesedaganatot és a terhességgel összefüggő Cushing-szindrómát mellékvesedaganattal vagy karcinómával (lásd a 2. táblázatot). A GnRH-terápia pozitív terápiás hatást mutatott ki néhány tumorban,53 bizonyítva ennek az ektopikus receptor-expressziónak a funkcionális jelentőségét. Még az is lehetséges, hogy a mellékvese tumorok megjelenésének csúcspontja peri-/posztmenopauzában lévő nőknél a gonadotropin szekréció egyidejű növekedésével függ össze.54
Humán kóriongonadotropin és tumorigenezis
A placenta gonadotropin hCG a tumorigenezis tekintetében eltérő pozíciót foglal el. A normál trofoblaszt mellett az intakt hCG-t, annak α- és β-alegységeit és degradált/poszt-transzlációsan módosított formáit (nicked hCG, β-mag fragmentum és hyperglikozilált hCG) számos extratrofoblasztos malignitás szintetizálja, és meghatározásuk tumormarkerként fontos diagnosztikai eszközt jelent.55-57 A hCG terhesség alatti nagyfokú termelődése ellenére alig tudunk valamit a funkcióiról. Az egyik lehetséges funkció az, hogy növekedési stimulust nyújt a méhlepény és/vagy a magzat számára, és a hCG ugyanezt a hatást autokrin módon fejtheti ki, ha ektopikusan termelik a tumorok. Az LH-hoz hasonlóan (lásd fentebb) a hCG-ről kimutatták, hogy in vitro serkenti és gátolja a különböző tumorsejtek proliferációját. Hasonló sejttípus-függő hatást mutattak ki a szabad β- alegységével.58-60 A terhességi trofoblasztos betegség mellett különösen a hCGβ-t termelik egyes herék csírasejtes daganatai, méhnyak- és petefészekrákok, hólyag-, vese-, prosztata-, különböző gasztrointesztinális, neuroendokrin, emlő-, fej- és nyaki és hematológiai rákok.57,61 A paradoxon, különösen az emlőrák esetében, hogy a hCG egyszerre bizonyult védő és daganatnövekedést elősegítő hatásúnak. E rosszindulatú daganatok közül csak néhány expresszálja az LHCGR-t,50 így a tumornövekedés autokrin szabályozásában betöltött hatásmechanizmusa továbbra is tisztázatlan. A cisztincsomós növekedési faktor/TGFβ szupercsalád molekuláihoz való szerkezeti hasonlósága miatt lehetséges, hogy a tumor által termelt hCG vagy hCGβ funkcióját a klasszikus LHCGR-hez való kötődéstől eltérő mechanizmusok közvetítik.
A hCG tumorsejtek általi ektopikus termelése miatt a hCG-vakcinációban rejlik a tumorellenes terápia lehetősége.62,63 Az ilyen tumorellenes vakcinák hatékonyságára vonatkozó néhány állatkísérlet ígéretes eredményeket hozott. Egy hCG-vakcinációval végzett klinikai vizsgálat előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegek túlélési idejének növekedését mutatta ki.63 A hCG rákterápiában való hasznosításának másik stratégiája az, hogy a hCG-hez citotoxikus hatóanyagokat csatolnak, és azokat ily módon az LHCGR-t elnyomó daganatokra irányítják.48,64
A gonadotropinfüggő tumorigenezis állati modelljei Petefészek- és heredaganatok
A petefészek tumorigenezis gonadotropin elméletét eredetileg az 1940-es években mutatták be egy olyan állatmodell alapján, amely patkány lépébe történő petefészek autotranszplantációt használt. A transzplantátumok magas gonadotropinszintnek kitett gonadektomizált állatokban tumorokká fejlődtek, de nem alakultak át, amikor az egyik petefészket érintetlenül hagyták, vagy az állatot hipofizektomizálták, azaz alacsony vagy normális gonadotropinszint jelenlétében.65 Azóta több beszámolót is leírtak a gonadotropinfüggő gonado- és extragonadális tumorok kialakulásáról genetikailag fogékony spontán66 vagy transzgenikus egérmodellekben.67-69 Megjegyzendő, hogy a gonadotropin-független petefészekdaganatok ezekben a modellekben főként granulózasejtekből eredtek, így csak a humán petefészek rosszindulatú daganatok kisebbségére (5%) adnak modellt. Az ugyanezekben az egérmodellekben kialakuló gonadotropinfüggő heredaganatok általában Sertoli-sejtekből70 vagy magzati Leydig71 sejtekből származnak, de érdekes módon az egérben a felnőtt Leydig-sejtek ellenállónak tűnnek a gonadotropin indukálta tumorigenezissel szemben. Ezek az egérmodellek hasznosak a gonádok nemi hímivarsejtek (endokrin sejtek) gonadotropinfüggő normális és neoplasztikus növekedési mechanizmusainak vizsgálatára, de nem alkalmasak a gonádok malignus daganatainak leggyakoribb típusára, azaz az OSE sejtekből kiinduló petefészekrákra és a herék csírasejtes daganataira. Számos rágcsálómodell is létezik OSE eredetű daganatokra, és ezek közül néhányban kimutatták, hogy a gonadotropinok valóban befolyásolják a daganat növekedését,72-75 így további kísérleti bizonyítékot szolgáltatnak a tenyésztett normál és rosszindulatú OSE sejtek gonadotropinfüggő növekedésére vonatkozó in vitro eredményekre (lásd fentebb). A gonadotropinok közvetlen tumorogén hatásait illetően azonban ezeket a vizsgálatokat óvatosan kell értelmezni, mivel nem tesznek különbséget az OSE-re gyakorolt közvetlen hatások és a petefészek szteroidogenezisének serkentésén és más lehetséges parakrin faktorokon keresztüli közvetett hatások között.
Extragonadális tumorok
A gonadotropinok lehetséges szerepét az extragonadális tumorok szabályozásában az FSHR és különösen az LHCGR jelenléte számos extragonadális normális és tumoros szövetben (lásd fentebb) indokolja. Valóban, különböző extragonadális tumorokat találtak transzgenikus egerekben, ahol az FSH vagy LH hatását felerősítették ugyanazokban a szövetekben, amelyekről kimutatták, hogy e hormonok receptorait expresszálják, azaz a mellékvesében,76,77 az emlőben78,79 és az agyalapi mirigyben80. Az LH- és/vagy hCG-overexpresszáló egerek extragonadális tumorok sokaságát fejlesztik ki a mellékvesekéregben, az emlőmirigyben és az agyalapi mirigyben (lásd az 1. ábrát).69,81 Annak ellenére azonban, hogy az LHCGR expressziója miatt az összes ilyen tumorban közvetlen gonadotropinhatás lehetséges, nyilvánvalóan nem ez a helyzet, mert a transzgenikus egerek gonadektómiája megszünteti az összes extragonadális fenotípust. Ezért, bár a magas gonadotropinszintek rágcsálómodellekben képesek tumorokat indukálni az extragonadális szövetekben, a hatások kivétel nélkül másodlagosak a gonád stimulációhoz képest, és e hormonok közvetlen tumorogén hatása ellen szólnak.
Következtetések
A gonadotropin receptor expressziójáról a petefészek és extraovariális tumorokban mind emberben, mind kísérleti állatmodellekben rengeteg információ áll rendelkezésre. Arra is van in vivo bizonyíték, hogy a magas gonadotropinszintek elősegíthetik mind a gonádi, mind az extragonádi tumorigenezist.
A legtöbb bizonyíték a gonadotropinok humán tumorokra gyakorolt közvetlen hatásáról azonban in vitro vizsgálatokból származik, és a gonadotropin abláció terápiás hatásaira vonatkozó eredmények a legjobb esetben is szerények. A krónikusan emelkedett gonadotropinszintű állatmodellek egyértelműen dokumentálják a gonádi és extragonádi tumorok kialakulását és/vagy növekedésének felgyorsulását, de az utóbbiakra gyakorolt hatások közvetettnek tűnnek a gonádi nemi hormonok termelésének serkentésén keresztül. Az in vitro meggyőző közvetlen gonadotropinhatások és azok in vivo hiánya közötti ellentmondás szembetűnő. Az egyik magyarázat az, hogy a gonadotropinfüggőség csak a tumorigenezis korai szakaszában jelentkezik, amely után a tumor növekedése autonóm vagy más szabályozóktól függővé válik. Ha ez a helyzet, akkor a gonadotropin ablációtól csak korlátozott terápiás hatás várható. Ennek az információnak a klinikai haszna az a tudat lehet, hogy a magas gonadotropinszintnek kitett egyének fokozott tumorigenezis kockázatot hordozhatnak. Az emlőrákkal kapcsolatos következtetések különösen problematikusak, mivel az LH/hCG védő és elősegítő hatásait egyaránt kimutatták erre a daganatra. Egy nagyon friss, érdekes felfedezés újjáélesztheti a gonadotróf-független tumorigenezis területét. Radu és munkatársai2 1336 beteg daganatában vizsgálták az FSHR expresszióját, és az FSHR magas szintű expresszióját találták az érendotheliumban egy szűk régióban, amely a legkülönbözőbb tumorokat, köztük a prosztatát, emlőt, vastagbelet, hasnyálmirigyet, húgyhólyagot, vesét, tüdőt, májat, gyomrot, petefészket és herét veszi körül. Ez az izgalmas felfedezés számos lehetőséget nyithat meg az FSHR-expresszió kihasználására, például a tumorok képalkotására, citotoxikus molekulák daganatokra való irányítására és a tumor angiogenezisének gátlására az FSH-szekréció és/vagy -hatás gátlásával.
Összefoglalva, klinikailag és kísérletileg is jól dokumentált, hogy a gonadotropin által stimulált gonádi nemi hormontermelés elősegítheti a hormonfüggő daganatokat mind a gonádokban, mind más szövetekben. Ezzel szemben a gonadotropinok közvetlen tumorogén hatására vonatkozó bizonyítékok főként in vitro vizsgálatokra támaszkodnak, és a klinikai és kísérleti bizonyítékok in vivo még messze nem meggyőzőek és meggyőzőek.