A koronavírusok RNS-vírusok, amelyeket négy nemzetségre osztanak; az alfa- és a béta-koronavírusok ismertek az ember fertőzésére.1 A SARS-CoV-2 rokonságban áll a denevérkoronavírusokkal és a SARS-CoV-vel, a SARS-t okozó vírussal.2 A SARS-CoV-hoz hasonlóan a SARS-CoV-2 is az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) receptoron keresztül jut be az emberi sejtekbe.3 A SARS-CoV-2 rendelkezik RNS-függő RNS-polimerázzal és proteázokkal, amelyek a vizsgált gyógyszerek célpontjai.
Transzmisszió
A SARS-CoV-2 elsősorban emberről emberre terjed, valószínűleg különböző méretű légúti részecskék révén, amelyek a fertőzött személy köhögésekor, tüsszentésekor vagy beszéd közben szabadulnak fel.4 Mivel mind a kisebb részecskék (aeroszolok), mind a nagyobb részecskék (cseppek) néhány méteren belül koncentrálódnak, az átvitel valószínűsége a fizikai távolságtartással és a szellőzés fokozásával csökken. A legtöbb SARS-CoV-2 fertőzés rövid távolságon belül (amikor egy személy <2 m-re van egy fertőzött személytől) légzőrészecskékkel terjed.5,6 Aeroszolok keletkezhetnek bizonyos eljárások során (pl. intubálás vagy porlasztók használata), de más tevékenységek során és különleges körülmények között is előfordulhatnak, mint például beszéd, éneklés vagy kiabálás beltérben, rosszul szellőző környezetben7-10; ezekben a helyzetekben nagyobb távolságokra történő átvitel is előfordulhat.5,6 Mivel a légzőszervi terjedés annyira kiemelkedő, a maszkolás és a fizikai távolságtartás jelentősen csökkenti a terjedés esélyét.11 A SARS-CoV-2 RNS-t kimutatták vérben és székletben, bár széklet-orális terjedést nem dokumentáltak. Az esetek egy kis csoportjának környezeti és járványtani vizsgálata felvetette a WC-öblítést követően a széklet aeroszollal összefüggő levegő útján történő terjedésének lehetőségét, de ez valószínűleg ritka.12 Laboratóriumi körülmények között a SARS-CoV-2 napokig fennmaradhat kartonpapíron, műanyagon és rozsdamentes acélon.8,13 Az élettelen felületek szennyeződése is szerepet játszhat az átvitelben,9 de a hozzájárulás bizonytalan, és viszonylag kicsi lehet.
A SARS-CoV-2 terjedésének megfékezésében a legnagyobb kihívást az jelenti, hogy a tünetmentes és tünetmentes emberek fertőzőképesek.14 A betegek a tünetek megjelenése előtt 1-3 nappal fertőzőképesek lehetnek, és az esetek akár 40-50%-a a tünetmentes vagy tünetmentes emberektől való átvitelre vezethető vissza.7,15 Közvetlenül a tünetek megjelenése előtt és nem sokkal azt követően a betegeknél magas az orrgarat vírusszintje, amely aztán 1-2 hét alatt csökken.16 A betegek SARS-CoV-2 RNS-e a polimeráz-lánc-reakció (PCR) tesztekkel hetekig-hónapokig kimutatható, de az életképes vírust kimutató vizsgálatok és a kontaktuskövetéses vizsgálatok arra utalnak, hogy a fertőzőképesség időtartama sokkal rövidebb; a jelenlegi szakértői ajánlások a legtöbb betegnél a tünetek megjelenése után 10 nappal támogatják az izoláció feloldását, ha a láz legalább 24 órán át nem jelentkezett (lázcsillapítók alkalmazása nélkül) és az egyéb tünetek csökkentek.17-19
Klinikai megnyilvánulások
A SARS-CoV-2 fertőzés klinikai spektruma a tünetmentes fertőzéstől a kritikus betegségig terjed. A tüneteket mutató betegek körében a medián lappangási idő körülbelül 4-5 nap, és 97,5%-uknál a fertőzést követő 11,5 napon belül jelentkeznek a tünetek.20 A tünetek közé tartozhat a láz, köhögés, torokfájás, rossz közérzet és izomláz. Néhány betegnél gyomor-bélrendszeri tünetek jelentkeznek, beleértve az étvágytalanságot, hányingert és hasmenést.21,22 A betegek akár 68%-ánál jelentettek anosmiát és ageusziát, és nőknél gyakoribbak, mint férfiaknál.23 Néhány kórházi betegsorozatban a légszomj a kezdeti tünetek megjelenése után átlagosan 5-8 nappal jelentkezett21,24; előfordulása a betegség súlyosbodására utal.
1. táblázat.
1. táblázat. A súlyos Covid-19 kockázati tényezői.
A Covid-19 szövődményeinek kockázati tényezői közé tartozik az idősebb életkor, a szív- és érrendszeri betegségek, a krónikus tüdőbetegség, a cukorbetegség és az elhízás (1. táblázat).24,26-29 Nem világos, hogy más állapotok (pl., kontrollálatlan humán immunhiányos vírusfertőzés vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása) a szövődmények fokozott kockázatát jelentik, de mivel ezek az állapotok más légúti kórokozókkal való fertőzést követően rosszabb kimenetellel járhatnak, indokolt a Covid-19-ben szenvedő, ilyen állapotú betegek szoros megfigyelése.
A kórházba került betegek laboratóriumi leletei között szerepelhet a limfopénia és a d-dimer, laktát-dehidrogenáz, C-reaktív fehérje és ferritin emelkedett szintje. A megjelenéskor a prokalcitoninszint jellemzően normális. A rossz kimenetelhez társuló leletek közé tartozik a fehérvérsejtszám növekedése lymphopeniával, a prothrombinidő meghosszabbodása, valamint a májenzimek, a laktát-dehidrogenáz, a d-dimer, az interleukin-6, a C-reaktív fehérje és a prokalcitonin emelkedett szintje.21,27,30-32. Ha a képalkotó vizsgálatokon eltérések mutatkoznak, a tipikus lelet az üvegfenéki homályosodás vagy a konszolidáció.33
Diagnózis
A jelenleg SARS-CoV-2-vel fertőzött személyek azonosítására szolgáló diagnosztikai vizsgálat általában a SARS-CoV-2 nukleinsav PCR-vizsgálattal történő kimutatását jelenti. Közvetlenül a tünetek megjelenése előtt és nem sokkal utána a nasopharyngealis tamponokból végzett PCR-vizsgálat érzékenysége magas.34 Ha a vizsgálat negatív egy olyan személynél, akinél felmerül a Covid-19 gyanúja, akkor a vizsgálat megismétlése javasolt.35 A legtöbb SARS-CoV-2 PCR-teszt specificitása közel 100%-os, amennyiben a minta feldolgozása során nem történik keresztkontamináció.
Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) sürgősségi felhasználási engedélyeket (EUA) adott ki kereskedelmi PCR-tesztekre, amelyeket többféle mintatípussal validáltak, beleértve a nasopharyngealis, oropharyngealis, középső és elülső orrmelléki (orr)tamponokat, valamint a legújabban validált mintatípust, a nyálat.36 (A NEJM.org oldalon elérhető egy videó, amely bemutatja, hogyan kell orrgarati tamponmintát venni). Az FDA EUA lehetővé teszi a betegek számára az elülső orrmelléküregből történő mintavételt egészségügyi dolgozó általi megfigyelés mellett,37 ami csökkentheti az egészségügyi dolgozók expozícióját. Bizonyítottan biztonságosnak és hatékonynak bizonyult az otthoni beteggyűjtés laboratóriumba szállítással, de a hozzáférés korlátozott az Egyesült Államokban.38 Az alsó légúti minták vizsgálata nagyobb érzékenységű lehet, mint az orrgarat-tamponok vizsgálata.16
Az FDA EUA-t adott ki a SARS-CoV-2 orrgarat- vagy orrtamponból történő azonosítására szolgáló gyors antigénvizsgálatra is. Az antigéntesztek általában kevésbé érzékenyek, mint a reverz-transzkriptáz-PCR tesztek, de olcsóbbak, és az ellátás helyszínén 15 percen belül eredményt adnak. Különösen hasznosak lehetnek, ha a gyors reagálás kritikus, mint például a nagy kockázatú gyülekezeti környezetben.39
Ezenkívül számos szerológiai tesztre adtak ki EUA-t a SARS-CoV-2 kimutatására. A tesztek különböző immunglobulinokat mérnek és különböző vírusantigének elleni antitesteket mutatnak ki különböző analitikai módszerek alkalmazásával, így a tesztek közvetlen összehasonlítása kihívást jelent. Az anti-SARS-CoV-2 antitestek a betegek többségénél a tünetek megjelenése után 14 nappal vagy annál is később mutathatók ki.40 A diagnózisban való felhasználásuk általában olyan személyek számára van fenntartva, akiknél felmerül a Covid-19 gyanúja, de a PCR-teszt negatív, és akiknél a tünetek legalább 14 nappal korábban kezdődtek. A 2 hét után végzett antitestvizsgálat akkor is megfontolandó, ha klinikai vagy járványtani oka van a korábbi fertőzés kimutatásának, például szerosurveillance céljából. Mivel az ellenanyagszint idővel csökkenhet, és az immunitás korrelátumai még nem ismertek, a szerológiai vizsgálati eredmények jelenleg nem adnak információt arról, hogy egy személy védett-e az újrafertőződéssel szemben.40
Értékelés
1. ábra.
1. ábra. A Covid-19 jellemzői, diagnózisa és kezelése a betegség stádiuma vagy súlyossága szerint.
A Gandhi-ból átvéve.41 A Centers for Disease Control and Prevention szerint “A SARS-CoV-2 diagnosztikai vizsgálata a jelenlegi fertőzés azonosítására szolgál az egyéneknél, és akkor végzik el, ha egy személynél a Covid-19-nek megfelelő tünetek vagy tünetek jelentkeznek, vagy ha egy személy tünetmentes, de a közelmúltban ismert vagy feltételezett SARS-CoV-2 expozíciót szenvedett. A SARS-CoV-2 szűrővizsgálat célja a fertőzött személyek azonosítása, akik tünetmentesek, és nincs ismert vagy feltételezett SARS-CoV-2 expozíciójuk. A szűrővizsgálatokat az esetlegesen fertőző személyek azonosítására végzik, hogy intézkedéseket lehessen hozni a további átvitel megelőzésére. “39
A Covid-19 értékelését a betegség súlyossága határozza meg (1. ábra). A Kínából származó adatok szerint a Covid-19-ben szenvedő személyek 81%-ának enyhe vagy közepesen súlyos betegsége volt (beleértve a tüdőgyulladás nélküli és az enyhe tüdőgyulladásban szenvedő személyeket), 14%-ának súlyos betegsége, 5%-ának pedig kritikus betegsége.42
Az enyhe tünetekkel és tünetekkel rendelkező betegeknek általában nincs szükségük további értékelésre. Néhány betegnél azonban, akiknél kezdetben enyhe tünetek jelentkeznek, később a tünetek megjelenése után körülbelül egy héttel hirtelen klinikai romlás következik be.24,26 Azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos betegség kockázati tényezői vannak (1. táblázat), a klinikai progresszió szoros nyomon követése indokolt, a további értékelés alacsony küszöbértéke mellett.
Ha új vagy súlyosbodó tünetek (pl. nehézlégzés) jelentkeznek a kezdetben enyhe betegségben szenvedő betegeknél, további értékelés indokolt. Fizikális vizsgálatot kell végezni a tachypnoe, a hypoxémia és a kóros tüdőleletek felmérésére. Ezenkívül, ha rendelkezésre áll, egyéb kórokozók (pl. influenzavírus, az évszaktól függően, és egyéb légúti vírusok) kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni, és mellkasi képalkotó vizsgálatot kell végezni.
A közepesen súlyos betegség jellemzői az alsó légúti betegség klinikai vagy radiológiai bizonyítékai, de 94%-os vagy magasabb vér oxigénszaturációval, miközben a beteg környezeti levegőt lélegzik. A súlyos betegség jelei a kifejezett tachypnoe (légzésszám ≥30 légzés/perc), hypoxémia (oxigénszaturáció ≤93%; az artériás oxigén parciális nyomásának és a belélegzett oxigén frakciójának aránya <300) és tüdőinfiltráció (a tüdőmező >50%-a érintett 24-48 órán belül).42
A kórházba került betegek laboratóriumi vizsgálatának tartalmaznia kell a teljes vérképet és az átfogó metabolikus panelt. A legtöbb esetben, és különösen, ha a korrigált QT-intervallumot (QTc) befolyásoló gyógyszeres kezelésről van szó, alapszintű elektrokardiogramot kell készíteni.
A mellkasi röntgenfelvétel általában a kezdeti képalkotó módszer. Egyes központok tüdőultrahangvizsgálatot is alkalmaznak. Az American College of Radiology nem ajánlja a komputertomográfia szűrővizsgálatként vagy kezdeti képalkotó vizsgálatként történő alkalmazását a Covid-19 diagnosztizálására, és azt szorgalmazza, hogy azt “takarékosan” és csak kórházi betegeknél alkalmazzák, ha erre konkrét indikáció van.43
A néha elvégzett további vizsgálatok közé tartoznak a véralvadási vizsgálatok (pl, d-dimer mérés) és a gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és ferritin), a laktát-dehidrogenáz, a kreatin-kináz és a prokalcitonin vizsgálata.
A Covid-19 kezelése
Az enyhe betegségben szenvedő betegek általában otthon, támogató kezelés és elkülönítés mellett gyógyulnak. Hasznos lehet, ha a szövődmények szempontjából nagy kockázatnak kitett személyeknél pulzoximétert használnak az oxigénszaturáció önellenőrzéséhez.
A közepesen súlyos betegségben szenvedő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni, és néha kórházba kell szállítani; a súlyos betegségben szenvedőket kórházba kell szállítani. Ha klinikai bizonyíték van bakteriális tüdőgyulladásra, empirikus antibakteriális kezelés indokolt, de azt a lehető leghamarabb abba kell hagyni. Az influenza empirikus kezelése megfontolandó, ha szezonális influenzaátvitelről van szó, amíg a specifikus vizsgálatok eredményei nem ismertek.
A Covid-19 kezelése a betegség stádiumától és súlyosságától függ (1. ábra).41 Mivel a SARS-CoV-2 szaporodása közvetlenül a tünetek megjelenése előtt vagy nem sokkal azt követően a legnagyobb, a vírusellenes gyógyszerek (pl. remdesivir és antitest-alapú kezelések) valószínűleg akkor a leghatékonyabbak, ha korán alkalmazzák őket. A betegség későbbi szakaszában a hiperinflammatorikus állapot és a koagulopátia vélhetően klinikai szövődményekhez vezet; ebben a szakaszban a gyulladáscsökkentő gyógyszerek, immunmodulánsok, véralvadásgátlók vagy e kezelések kombinációja hatékonyabb lehet, mint a vírusellenes szerek. A Covid-19-re nincs engedélyezett kezelés, de néhány gyógyszer jótékony hatásúnak bizonyult.
Hidroxiklorokvin és klorokvin azitromicinnel vagy anélkül
A klorokvin és a hidroxiklorokvin in vitro hatásos a SARS-CoV-2 ellen, talán az endoszomális transzport blokkolása révén.44 Az egycsoportos megfigyelési vizsgálatok és kis randomizált vizsgálatok eredményei miatt kezdetben érdeklődés mutatkozott a hidroxiklorokvin iránt a Covid-19 kezelésében, de a későbbi randomizált vizsgálatok nem mutattak előnyöket. A Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) vizsgálat kimutatta, hogy a standard ellátással összehasonlítva a hidroxiklorokvin nem csökkentette a kórházi betegek mortalitását.45 Egy másik randomizált vizsgálatban, amelyben enyhe és közepesen súlyos Covid-19-es kórházi betegek vettek részt, a hidroxiklorokvin azitromicinnel vagy anélkül nem javította a klinikai eredményeket.46 Ezenkívül a hidroxiklorokin nem jelentett előnyt a Covid-1947-ben szenvedő ambuláns betegek,48 vagy a SARS-CoV-2 vírusnak nemrégiben kitett betegek randomizált vizsgálataiban (ahol a hidroxiklorokint posztexpozíciós profilaxisként alkalmazták).49,50 A jelenlegi irányelvek azt javasolják, hogy a hidroxiklorokvint ne alkalmazzák klinikai vizsgálatokon kívül a Covid-19-vel kezelt betegek kezelésére.51,52
Remdesivir
A remdesivir, az RNS-függő RNS-polimeráz gátlója in vitro53 és állatokban is hatásos a SARS-CoV-2 ellen.54 Az Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1),55 amely az alsó légúti fertőzésre utaló jelekkel rendelkező kórházi betegek bevonásával zajlott, a 10 napos intravénás remdesivir-kezelésre véletlenszerűen kijelölt betegek gyorsabban gyógyultak, mint a placebót kapók (a gyógyulási idő mediánja 10 vs. 15 nap); a 29. napra becsült halálozás 11,4%, illetve 15,2% volt (kockázati arány 0,73; 95%-os konfidenciaintervallum 0,52-1,03). Egy másik vizsgálatban az 5 napos remdesivirkezeléssel elért klinikai eredmények hasonlóak voltak a 10 napos remdesivirkezeléssel elért eredményekhez.56 Egy nyílt, randomizált vizsgálatban, amelyben közepesen súlyos Covid-19-es kórházi betegek vettek részt (tüdőinfiltrátumokkal és ≥94%-os oxigénszaturációval), a klinikai állapot 5 napos remdesivirkezeléssel jobb volt (de 10 napos remdesivirkezeléssel nem), mint a standard kezeléssel, de az előny kicsi volt és bizonytalan klinikai jelentőségű.57 Az FDA EUA-t adott ki a remdesivirre a Covid-19-ben szenvedő kórházi betegek számára.58 Az iránymutatások a remdesivirt ajánlják a súlyos Covid-19-ben szenvedő kórházi betegek kezelésére, de az adatokat elégtelennek tartják ahhoz, hogy a gyógyszer rutinszerű alkalmazása mellett vagy ellen ajánlást tegyenek a közepesen súlyos betegség esetén.51,52 A remdesivir alkalmazásával kapcsolatos döntéseket kórházban fekvő, közepesen súlyos betegségben szenvedő betegeknél egyénre szabottan kell meghozni, és a klinikai állapotromlás kockázatának megítélésén kell alapulnia.
Konvaleszcens plazma és monoklonális antitestek
A Covid-19-ből felépült emberekből nyert konvaleszcens plazmával végzett kisebb randomizált vizsgálatok nem mutattak egyértelmű előnyöket.59 A Covid-19-ben szenvedő betegek adatai, akiket az Egyesült Államokban egy nagy, kiterjesztett hozzáférési programba vettek fel a lábadozó plazmára, azt sugallták, hogy a magas antitesttiterű plazma átvétele esetén alacsonyabb lehet a halálozás, mint az alacsony antitesttiterű plazma átvétele esetén; az adatok azt is sugallták, hogy a halálozás alacsonyabb lehet, ha a diagnózist követő 3 napon belül adnak plazmát, mint ha több mint 3 nappal a diagnózis után adnak plazmát.60,61 Ezen adatok értelmezését megnehezíti a kezeletlen kontrollcsoport hiánya, valamint az alacsony antitesttiterű plazma átvételének lehetséges zavaró vagy káros hatása. A National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines Panel51 és az FDA, amely 2020 augusztusában EUA-t adott ki a lábadozó plazmára,60 hangsúlyozza, hogy a lábadozó plazma nem a Covid-19 kezelésének standardja. A folyamatban lévő randomizált vizsgálatokat be kell fejezni a lábadozó plazma szerepének meghatározásához.
A SARS-CoV-2 spike fehérje ellen irányuló monoklonális antitesteket randomizált vizsgálatokban értékelik az enyhe vagy közepesen súlyos Covid-19-ben szenvedők kezelésére és a Covid-19-ben szenvedő személyek háztartási kapcsolatainak profilaxisaként. A közzétett adatok még nem állnak rendelkezésre a klinikai gyakorlat tájékoztatására.
Glükokortikoidok
Az aggodalmak miatt, hogy a Covid-19 súlyos manifesztációinak hátterében a hiperinflammatorikus állapot állhat, immunmoduláló terápiákat vizsgáltak vagy vizsgálnak. A RECOVERY vizsgálatban a dexametazon csökkentette a halálozást a Covid-19-ben szenvedő kórházi betegek körében, de az előny a kiegészítő oxigént kapó betegekre korlátozódott, és a mechanikus lélegeztetésen átesett betegek körében volt a legnagyobb.62 A dexametazon nem javította a kimeneteleket, és kárt okozhatott azoknál a betegeknél, akik nem kaptak kiegészítő oxigént, ezért nem ajánlott az enyhe vagy közepesen súlyos Covid-19 kezelésére.
Kísérő gyógyszerek alkalmazása Covid-19-es betegeknél
Mert mivel a SARS-CoV-2 az ACE2-receptoron keresztül jut be az emberi sejtekbe,3 kérdésként merült fel, hogy az ACE-gátlók vagy az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB) – amelyek növelhetik az ACE2-szintet – alkalmazása befolyásolhatja-e a Covid-19 lefolyását.63 A nagy megfigyeléses vizsgálatok azonban nem mutattak ki összefüggést a fokozott kockázattal,64 és azoknak a betegeknek, akik más indikáció miatt ACE-gátlót vagy ARB-t kapnak, nem szabad abbahagyniuk e szerek szedését, még akkor sem, ha Covid-19-ben szenvednek.63,65 Ezenkívül több mértékadó szervezet megjegyezte, hogy nincsenek olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) Covid-19-ben szenvedő betegeknél történő használatával kapcsolatos esetleges aggodalmakat,66 és egy kohorszvizsgálat eredményei megnyugtatóak voltak67 .
Infekciókontroll és megelőzés
2. táblázat.
2. táblázat. SARS-CoV-2 terjedés a fertőzés stádiuma szerint.
Az egészségügyi dolgozókat védeni kell a SARS-CoV-2 fertőzésétől, amikor klinikai ellátást végeznek (2. táblázat). Lehetőség szerint a távgyógyítás alkalmazása, a fertőzött betegekkel érintkező egészségügyi dolgozók számának csökkentése, a megfelelő szellőztetés biztosítása és a környezet szorgalmas tisztítása kritikus fontosságú. Az ismert vagy feltételezett Covid-19-es betegek ápolása során használt egyéni védőfelszerelésnek (PPE) legalább izolációs köpenyt, kesztyűt, arcmaszkot és szemvédelmet (védőszemüveg vagy arcvédő) kell tartalmaznia. Ezeknek a csepp- és érintkezési óvintézkedéseknek a használata a Covid-19 vírussal fertőzött betegek rutinszerű ellátása során hatékonynak tűnik5,68 és összhangban van az Egészségügyi Világszervezet (WHO)69 iránymutatásaival; a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) azonban az arcmaszk70 helyett inkább a légzőkészülék (általában N95 szűrős arcmaszk, motoros légtisztító légzőkészülék vagy zárt légtisztító légzőkészülék) használatát részesíti előnyben, de az arcmaszkokat elfogadhatónak tartja, ha ellátási hiányosságok vannak. A CDC és a WHO fokozott védelmet javasol aeroszoltermelő eljárásoknál, beleértve a légzőkészülék és a levegőben terjedő fertőzések elkülönítésére szolgáló helyiség használatát. Azokon a helyeken, ahol nem áll rendelkezésre fokozott védelem, lehetőség szerint kerülni kell a porlasztók és más aeroszoltermelő eljárások használatát. A folyamatban lévő világjárvány összefüggésében a tünetek hiányában történő átvitel lehetősége alátámasztja a maszk és a szemvédelem általános használatát minden beteggel való találkozáskor.7,71
A fertőzésmegelőzést és -ellenőrzést megkönnyítő stratégiákra van szükség a bizonytalan lakhatású emberek vagy a zsúfolt létesítményekben vagy gyűjtőhelyeken élő emberek esetében, ahol a fizikai távolságtartás nem következetes vagy lehetetlen (pl. kollégiumok, börtönök, börtönök, fogvatartási központok, hosszú távú gondozási létesítmények és magatartási egészségügyi intézmények).