Egy 22 éves nőt egy barátja vitt be a sürgősségi osztályra, miután négy órával korábban körülbelül negyven 325 mg-os paracetamol tablettát vett be egy öngyilkossági kísérlet során. A nő tagadta, hogy bármilyen más kábítószert vagy alkoholt szedne, és nem volt ismert egészségügyi problémája. Most epigasztrikus szorongásra és hányingerre panaszkodik, de nem hányt, és egyéb tünetei sincsenek. A vizsgálat során enyhén izzadt és sápadt. Az életjelei a következők: vérnyomás 110/60, szívverés 100, szívfrekvencia 16/perc, hőmérséklet 37 C. A többi vizsgálat nem említésre méltó.
1) Ez potenciálisan toxikus dózis paracetamol?
2) Mi lenne a kezdeti kezelése?
3) Mit tenne, ha 6 órán keresztül ugyanezt a mennyiséget bevenné?
4) Mi lenne a kezelés, ha 24 órával az elfogyasztás után jelentkezne?
A Rumack-normogram használható, ha “Extended Relief” ( retardált felszabadulású ) Tylenolt fogyasztott
Acetaminofen
Acetaminofen gyorsan felszívódik a GI-traktusból, a plazma csúcsszintje általában 2 órán belül és szinte mindig 4 órán belül jelentkezik. A felszívódást követően a paracetamol a májban glükoronidációval (60%) és szulfatációval (30%) metabolizálódik, és kis mennyiség (4-7%) változatlanul kiválasztódik a vizelettel. Sem maga az acetaminofen, sem ezek a metabolitok nem toxikusak. Általában azonban a bevitt adag kb. 4 %-a metabolizálódik a máj P450 vegyes funkciójú oxidáza által anaktív toxikus köztes metabolitokká (NAPQI), amelyet általában glutationnal történő konjugációval detoxikálnak. Túladagolás esetén ez a glutation gyorsan kimerül, és a szabad, nem konjugált NAPQI kovalensen kötődik különböző májsejtek makromolekuláihoz, centrilobuláris májnekrózist okozva, amely fulmináns májelégtelenségig fajulhat.
Az acetaminofen-mérgezés jelei és tünetei 4 klinikai fázisra oszthatók.
– Az 1. fázis 0-24 óra között következik be, és hányinger, étvágytalanság, hányás és diaforézis formájában jelentkezik. A paracetamol azonban azon kevés gyógyszerek közé tartozik, amelyeknél a beteg az első 24 órában normálisnak tűnhet, tünetmentesen, a toxikus dózis lenyelése ellenére. Ezért minden olyan betegnél, aki bármilyen potenciális túladagolással jelentkezik, acetaminofen-szintet kell venni, hogy kizárják a paracetamollal való együttes toxicitást.
A 2. stádium 24 és 72 óra között következik be, és a jobb felső kvadránsban jelentkező fájdalom, a transzaminázok és a PT emelkedése jellemzi. A vesefunkció romlása is előfordulhat.
A 3. stádium 72 és 96 óra között van, és a centrilobuláris hepatocelluláris nekrózis következményei jellemzik, beleértve a hepatikus encephalopathiát, vérzési diathézist, hipoglikémiát és esetleges halált.
A 4. stádium 4 nap és 2 hét között kezdődik, amely során a májműködési zavar teljes megszűnése következik be, ha a 3. fázisban bekövetkezett károsodás nem visszafordíthatatlan. Összefoglalva, az acetaminofen-toxicitás azért fontos, mert a korai tünetek finomak lehetnek, és a hepatotoxicitás, a fő manifesztáció kezdete több nappal késik a lenyelést követően. A toxicitás korai felismerésének és kezelésének elmulasztása jelentős morbiditást és mortalitást eredményez.
Az első paracetamolszintet az elfogyasztást követő 4 órában kell venni, mivel az ezt megelőzően mért szintek nem értelmezhetőek, mivel a gyógyszer felszívódása és eloszlása nem lehet teljes. Ha a beteg 24 óránál később jelentkezik, a szint a toxicitás ellenére nulla lehet, ezért májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Ha a beteg felvételéről és kezeléséről születik döntés, akkor CBC-t, PT-t, PTT-t, BUN-t, kreatinint, elektrolitokat, bilirubint és transzaminázokat kell felvenni és 24 óránként megismételni az elbocsátásig.
A szérum acetaminofenszint értelmezéséhez a lehető legpontosabban meg kell határozni a bevétel időpontját, és a szintet a Rumack-Matthewnormogramon kell ábrázolni. Kétség esetén a lehető legkorábbi bevételi időpontot kell választani (a legrosszabb eset). A normogram az időben egyszeri bevételen alapul, így haa beteg több órán keresztül vette be a tablettákat (időben többszöri bevétel), azt az időpontot válassza, amikor az első tablettát bevették, ami ismét a konzervatív legrosszabb esetet jelenti.
A paracetamol-túladagolás kezelése viszonylag egyszerű. Mint mindig, az első prioritás a légutak, a légzés és a keringés felmérése és stabilizálása, szem előtt tartva, hogy a felnőttek túladagolásainak többsége vegyes túladagolás. Az életjelek vagy a mentális állapot rendellenességei általában az acetaminofogyasztáson kívül más toxin vagy betegség jelenlétére utalnak. Mivel a paracetamol olyan gyorsan felszívódik a tápcsatornából, a gyomorürítés valószínűleg csak az első két órában, az aktivált szén pedig az elfogyasztást követő első négy órában hasznos. Azonban vegyes lenyelés esetén ezek az intézkedések még akkor is megfelelőek lehetnek acoingestant esetében, ha az acetaminofen esetében várhatóan nem lesznek előnyösek.
Az N-acetilcisztein (NAC vagy Mucomyst) az acetaminofentoxicitás specifikus antidotuma. Az elfogyasztást követő 8 óra előtt adott NAC megszünteti a mortalitást és néhány százalékra csökkenti a morbiditást (a 8 órás ablak). Hatékonysága 8 órán túl csökken, és tovább csökken 16 órával az emésztés után. A paracetamol-toxicitás 16 órán belüli felismerésének és kezelésének elmulasztása jelentéktelen morbiditást és mortalitást eredményez. A NAC visszatartható a gyógyszerszint meghatározásáig, ha az eredmények ezen a 8 órás időszakon belül rendelkezésre állnak. Ha a lenyelés 8-16 óra között történt, akkor azonnal kell adni, majd folytatni kell, ha a szint a toxikus tartományon belül van.
A NAC indikációi akut túladagolás esetén a következők:
– Paracetamol toxikus szintje a normogramon
– Lenyelés > 140 mg/kg, ha 8 órán belül nem áll rendelkezésre szint
. Emelkedett LFT értékek paracetamol bevételének előzményeivel
– Paracetamol által kiváltott májkárosodás
Ha kétség merül fel az időbeli többszöri bevétel vagy a bevétel bizonytalan kezdeti időpontja miatt, adjunk 24 órán át NAC-ot, majd ellenőrizzük a májfunkciós teszteket.A NAC biztonságosan abbahagyható, ha azok normálisak, mivel minden abnormális LFT-vel rendelkező betegnél a lenyelést követő 24 órán belül meglesznek.
A NAC iv. 24 órás protokollja:
150 mg/kg bolus 15 perc alatt
50 mg/kg 4 óra alatt
100 mg/kg 16 óra alatt.
A NAC-ot 24 órán túl is el kell kezdeni, ha a paracetamol toxikus szintje vagy nyílt hepatotoxicitás jelei mutatkoznak. A NAC a NAPQI-t megkötő glutationpótló hagyományos hatásmechanizmusa mellett antioxidáns hatású és a máj mikrocirkulációjára is hatással lehet a májsejtek oxigénellátásának javítása érdekében. Ma már bizonyított, hogy a NAC késői (> 24 óra) adagolása csökkenti a mortalitást és a megbetegedéseket az acetaminofen által kiváltott fulmináns májelégtelenségben, és hogy a NAC-ot a gyógyulásig folytatni kell. Nem szabad elfelejteni, hogy a májtranszplantáció életképes lehetőség súlyos esetekben.
Acetaminofen
Szegény prognosztikai jelek ( korai indikátorok )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normális
III/IV. fokú encephalopathia
– APAP-ig eltelt idő ( 8< 16 < 24 H )
– magas bili fordítottan korrelál ( tovább kell élni, hogy a szint emelkedjen )
– krónikus alkoholistáknak általában alacsony a glutation raktára, felpörgetett P450, rossz tápanyagraktárak, de nincs biztos adat arra, hogy az alkoholisták fokozott kockázatnak vannak kitéve, ugyanazt a normogramot használja mindegyiknél
– a májenzimek általában nem emelkednek 24 órán keresztül APAP hepatitisben, 3-4 napon belül tetőzik, majd gyorsan csökken, ha regenerálódik a máj, kiégett májban lassan csökken
PT és bili lemarad, de továbbra is az egekbe szökik
Patofiziológia
– APAP – glükoronidáció ( 60 % )
szulfatáció ( 30 % ) – – fő útvonal a gyerekeknél
a vizeletben megváltozott ( 6 % )
mindegyik nem toxikus
P450 – NAPQI + glutation – vizelet ( alkoholistáknál több, fenobarb, DPH )
– NAPQI – elektrofil, P450 által termelt oxidáns
megkötődik a hepatocitákhoz, ami transzaminázok felszabadulásával sejtlízishez vezet
centrolobuláris nekrózis ( legnagyobb metabolikus aktivitás és a legtávolabbi távolság a periportális vérellátás
detoxikálódik glutation konjugációval és kiválasztódik a vizelettel cisztein és
merkapturinsav konjugátumokként
Klinikai fázisok
1) 0 – – 24 óra
n,v,étvágytalanság, sápadtság, rossz közérzet, diaforézis, ha nagy mennyiségben
normálisnak tűnhet
2) 24 – 72 óra
javul ( tünetegyüttes kevésbé kifejezett )
RUQ fájdalom, LFT és PT emelkedés
vese fn romlás, de alacsony BUN a csökkent máj karbamidképződés miatt
3) 72 – 96 óra
centrilobuláris hepatocelluláris nekrózis
hepaticus encephalopathia, vérzési diathesis, hypoglykaemia
alvadási zavarok, sárgaság, veseelégtelenség, myocardialis patológia
ARF, esetleges halál
4) 4 nap – 2 hét
a májfunkciós zavarok teljes megszűnése
Diagnózis
– szint 4 órán belül, majd ismételje meg a Q4H
– CBC-t, SMAC, LFT, bili, glükóz, PT, PTT, INR
– ha toxikus, ismétlés q 24 h
Normogram
– egyszeri bevétel alapján időben
– gyorsan felszívódik ( 30 – 120 perc )
– csúcs általában 2 óránál, szinte mindig 4 óránál
– vonalnak semmi köze az APAP anyagcseréhez, csak prognosztikai vonatkozású
– már 25 % hibahatár van beépítve
– nem tartozik a normogramra
többszöri bevitel időben
ismeretlen időtartamban
1) későn, kóros LFT és APAP szint 0 = Rx
2) 150 mg/kg-nál többet vesz be ( 12.5 gm ) 24 óra alatt
3) feltételezzük, hogy mindet pt A-nál vettük be, hogy feltételezzük a rosszabbik esetet
4) a toxikus dózis 7.5 gm ( 140 mg/kg felnőtteknél )
– többszöri bevétel esetén kétség esetén adjunk 24 órán át NAC-ot, majd ellenőrizzük az LFT-t,d/c, ha normális
– minden pt-nak, akinek kóros LFT-je van, 24 órán belül meg kell kapnia
NAC indikációi
Akut
– toxikus szint
. lenyelés > 140 mg/kg, ha 8 órán belül nem áll rendelkezésre szint
– emelkedett LFT-k Hx APAP lenyeléssel
– APAP indukálta májkárosodás
Krónikus
– Hx több napon keresztül az ajánlott napi dózisnál nagyobb adag és
emelkedett LFT
perzisztens hányás
szérumszint, amely nem áll összhangban a terápiás dózissal
– Prescott 1971-ben javasolta, hogy a májnekrózissal járó betegeknek szinte mindig 4 óránál nagyobb T1/2-je van, de nem ismert, hogy a NAC hogyan változtatja meg a farmakokinetikát (!st sorrendben ) ; a NAC adása bizonytalan esetekben elsőbbséget élvez
– ha az idő nem ismert, kezeljük, ha PT, LFT pozitív szinttel emelkedik
Kezelés
– ABC – eltérések sugallják a legtöbb társbetegséget
– gyomorürítés – 2 óra után valószínűleg kevés haszna van ( hacsak nem társbetegség)
– faszén- gátolja a felszívódást, ha 4 órán belül adják
-. NAC 8 óra előtt kiküszöböli a mortalitást és a morbiditást néhány %-ra csökkenti ( 8 órás ablak )
adjuk spec. 16 óra között
minden betegnél a lehető leghamarabb
toxikus tartomány a normogramon
az alkoholistáknál agresszívebb
– súlyos intox esetén addig adjuk, amíg jobban nem lesz ( nincs önkényes időkeret )
– jóindulatú gyógyszer, nincs túl késő
NAC
1) glutationpótlóként hat
2) fokozza a glutation szintézisét, regenerálja a glutationt
3) fokozza az anyagcserét a szulfatációs útvonalon keresztül (a szulfatáció kénfüggő és kéndonorként szolgálhat)
4) antioxidáns
.
szulfhidrilcsoportokkal rendelkezik és közvetlenül kötődik
növeli a máj véráramlását és az O2 extrakciót
befolyásolhatja a WBC migrációt a májban
– 20 órás protokoll:
150 mg/kg bolus 15 perc alatt
50 mg/kg 4 óra alatt
100 mg/kg 16 óra alatt
– 48 órás protokoll
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 óra alatt
Referenciák:
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 óra: Keays R, Harrison P, et al: Intravenous acetylcysteine in paracetamolinduced fulminant hepatic failure: A prospective controlled trial. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996