Hepatotoxicidad

¿Cómo puedo estar seguro de que el paciente tiene una lesión hepática inducida por fármacos?

Descripción del problema

La hepatotoxicidad, término utilizado para describir la lesión hepática con posible disfunción hepática, es un término amplio. En el contexto de este capítulo, nos centraremos en la hepatotoxicidad inducida por fármacos no acetaminofén o lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos (DILI). Aunque es relativamente infrecuente en relación con diversas enfermedades hepáticas crónicas, como la hepatitis vírica, la enfermedad del hígado graso alcohólico y no alcohólico, y las enfermedades hepáticas metabólicas como la hemocromatosis, es importante reconocer la existencia de la DILI. Se cree que la DILI se produce entre 1 de cada 10.000 y 1 de cada 100.000 casos, pero la infradeclaración y la falta de criterios diagnósticos claros y de un seguimiento adecuado limitan la precisión de la verdadera prevalencia de la DILI. Es importante reconocer el DILI de forma precoz porque la identificación del problema y la interrupción del fármaco causante son fundamentales para la resolución de la lesión hepática. De hecho, los datos sugieren que una vez que aparece la ictericia, la mortalidad se aproxima al 10%.

Lista de características y signos y síntomas en forma de tabla

¿Cuáles son las características clínicas de presentación de la lesión hepática inducida por fármacos?

La DILI puede ocurrir a cualquier edad, pero la mayoría de los casos notificados ocurren entre los 18 y los 65 años. Normalmente, está implicado un único fármaco (>70%). Los suplementos herbales o dietéticos son cada vez más comunes como causa de DILI, representando el 9% de todos los casos.

Las presentaciones clínicas varían considerablemente desde elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas hasta ictericia profunda con insuficiencia hepática aguda. Como se ha mencionado anteriormente, la ictericia se asocia a un riesgo de mortalidad del 10%. Las elevaciones de las enzimas hepáticas pueden clasificarse en tres patrones diferentes:

1. Hepatocelular: 57-58%

2. Mixto hepatocelular/colestático: 20-22%

3. Colestático: 20-23%

Más de 1100 compuestos ingeridos por los seres humanos se han relacionado con el DILI. Los fármacos más comunes que se han implicado en la DILI incluyen:

• Antimicrobianos: 45%

En dos grandes estudios clínicos prospectivos, augmentin (amoxicilina-clavulanato), nitrofurantoína, isoniazida y TMP/SMZ fueron los más comunes.

• Agentes del sistema nervioso central: 15%

• Agentes inmunomoduladores: 5%

• Analgésicos/Anestésicos: 5%

• Agentes antihipertensivos: 5%

• Agentes antineoplásicos: 5%

• Agentes hipolipemiantes: 3%

• Los suplementos a base de hierbas, especialmente los que se toman para perder peso o aumentar la masa muscular, parecen aumentar su frecuencia a medida que aumenta su uso en la población general. El Hydroxycut, el té verde y el cohosh negro se han asociado a casos notificados de DILI.

El tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco hasta la aparición de los síntomas, el período de latencia, es bastante variable pero generalmente es de 1 semana a 3 meses.

Hasta un tercio de los pacientes pueden presentar síntomas inmunoalérgicos consistentes en fiebre, erupción cutánea y eosinofilia y esto ocurre típicamente en las primeras semanas de exposición al fármaco.

La exposición a más de 50 mg/día de un agente concreto aumenta el riesgo de desarrollar DILI. Dos estudios han demostrado que entre el 77 y el 80% de todos los casos de DILI se produjeron en pacientes que tomaban más de 50 mg/día del medicamento. Además, parece que los fármacos con un metabolismo hepático superior al 50% se asocian a un mayor riesgo de DILI.

Hasta un 10% de los pacientes con lesión hepática inducida por fármacos cumplirá los criterios diagnósticos de insuficiencia hepática aguda con coagulopatía y alteración del estado mental concomitantes.En aquellos pacientes que evolucionan a insuficiencia hepática aguda, el pronóstico es malo, con una mortalidad superior al 40% y necesidad de trasplante hepático en el 40%.

¿Cómo puedo confirmar el diagnóstico?

No existe un «patrón de oro» para diagnosticar la DILI. Requiere un alto índice de sospecha y se basa en una muy buena historia clínica, en la que se hacen preguntas detalladas sobre la ingestión de fármacos y se excluyen otras etiologías bien definidas de lesión hepática. Debe prestarse atención a la evaluación de una asociación temporal entre la ingestión de un fármaco y el inicio de los síntomas. También es muy útil mirar hacia atrás y ver si se puede obtener un conjunto previo de enzimas hepáticas de referencia. El intervalo típico desde la exposición hasta la aparición de la hepatotoxicidad es de 1 semana a 3 meses, generalmente. Algunas excepciones notables se han descrito anteriormente.

El Modelo de Evaluación de la Causalidad de Roussal Uclaf (RUCAM) es un algoritmo que se ha propuesto para ayudar a definir la causalidad de un fármaco. Es bastante complicado y se ha cuestionado la fiabilidad de este algoritmo. Por lo tanto, el RUCAM, aunque se utiliza en la investigación, no suele emplearse en la práctica clínica.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) es un recurso gratuito en línea apoyado por la Biblioteca Nacional de Medicina y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales para proporcionar información detallada sobre más de 600 medicamentos (incluyendo medicamentos con y sin receta, remedios a base de hierbas y suplementos dietéticos) y sus hepatotoxicidades reportadas.

Como parte de la evaluación de la lesión hepática inducida por fármacos, el ratio R se calcula con la fórmula: (valor de ALT/ULN de ALT) / (valor de Alk P/ normal de Alk P).Este valor es sugestivo del patrón de presentación del hígado, en el que un valor >5 se define como hepatocelular, <2 se define como colestásico, y los que están entre ambos se consideran un patrón mixto.

¿Qué otras enfermedades, condiciones o complicaciones debo buscar en los pacientes con lesión inducida por fármacos?

¿Cuáles son los factores de riesgo del paciente con lesión hepática inducida por fármacos?

Factores de riesgo principales

Los niños y los ancianos parecen tener un mayor riesgo con fármacos específicos. Los niños tienen un mayor riesgo de padecer DILI con el ácido valproico y, cuando toman aspirina, el síndrome de Reye. Los ancianos suelen tomar múltiples medicamentos y esto puede estar asociado a un mayor riesgo de DILI. El patrón de lesión hepática también puede ser diferente, ya que los datos sugieren que los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar un patrón colestásico o mixto en sus elevaciones de enzimas hepáticas.

Si el sexo femenino es un factor de riesgo en sí mismo es controvertido. Aunque estudios anteriores sugerían que las mujeres tenían un mayor riesgo, varios estudios más recientes sugieren que no hay diferencias de género con respecto a la aparición de DILI. Sin embargo, los datos sugieren que las mujeres más jóvenes tienen más probabilidades de presentar un patrón hepatocelular en las elevaciones de las enzimas hepáticas y que las mujeres tienen más probabilidades de evolucionar a una insuficiencia hepática aguda.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica subyacente pueden tener un mayor riesgo de sufrir DILI, especialmente con la ingesta de algunos medicamentos, como los agentes antituberculosos. La coinfección con hepatitis B o C en el entorno del VIH, puede predisponer a los pacientes a la DILI. Por el contrario, los pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) no parecen tener un mayor riesgo de sufrir DILI, incluidas las estatinas.

La diabetes también parece poner a los pacientes en mayor riesgo de sufrir DILI. Los datos de la Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) muestran que los pacientes diabéticos tienen un riesgo más de 2 veces mayor de padecer DILI.

Asociaciones genéticas

Parece que existen factores de riesgo genéticos potenciales para algunos pacientes que presentan DILI idiopática. La variabilidad genética del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA) ha sido reconocida recientemente como el factor de riesgo más importante para la DILI. Los estudios de asociación genómica (GWAS) han demostrado que el genotipo HLA-B*5701 (rs2395029) en la DILI asociada a la flucloxacilina se asocia con una odds ratio de 80,6 (IC del 95%: 22,8-284,9) para la DILI. A nivel clínico, a pesar de este elevado odds ratio, dada la rareza de la flucloxacilina con DILI, esto se traduce en un riesgo absoluto de 1 entre 500-1000 de desarrollar DILI si se identifica esta mutación.

Otros GWAS han encontrado una variante HLA asociada a ximelagatran. Estos dos estudios han allanado el camino para futuros estudios farmacogenéticos.

¿Cuál es el tratamiento adecuado para el paciente con lesión hepática inducida por fármacos?

Manejo de pacientes con sospecha de DILI

Excluir otras etiologías para las elevaciones de las enzimas hepáticas. Si el paciente presenta un patrón hepatocelular en las elevaciones de las enzimas hepáticas, se recomienda la obtención de serologías víricas para la hepatitis A, B y C y, en algunos casos, la medición directa de la carga vírica.

Datos recientes sugieren que la hepatitis E también puede ser la culpable, por lo que también debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas para esta infección vírica. También debe pensarse en la hepatitis autoinmune porque puede imitar la DILI.

Si se presenta con un patrón mixto o colestásico, también debe considerarse la obtención de imágenes hepáticas. Es habitual comenzar con una ecografía abdominal, pero en algunos casos se justifica la obtención de una resonancia magnética con buenas vistas del sistema biliar.

Una vez que se obtenga una historia completa de medicamentos y se identifique un agente sospechoso, éste debe suspenderse inmediatamente.

La realización de una biopsia hepática no siempre es necesaria; sin embargo, debe considerarse si la hepatitis autoinmune permanece en el diferencial después del estudio.Otros casos en los que se debe considerar la realización de una biopsia hepática son los pacientes que suspenden el agente agresor pero siguen presentando un aumento de las pruebas bioquímicas hepáticas o un empeoramiento de la función hepática, el hecho de que la ALT o la AP no disminuyan en un 50% o más después de 1 ó 2 meses, o la persistencia de las anomalías en las pruebas bioquímicas hepáticas después de 6 meses.Si existen razones clínicas para intentar la reexposición al agente sospechoso, también se recomienda la realización de una biopsia hepática.

Una vez que se suspende el agente agresor y se ha realizado el diagnóstico, es fundamental un buen cuidado de apoyo. Además, debe considerarse el uso de N-acetilcisteína (NAC) intravenosa. Los datos de un reciente estudio doble ciego mostraron que una infusión de 72 horas de NAC mejoró la supervivencia sin trasplante, aunque la supervivencia global a las 3 semanas no mejoró. Los pacientes que más se beneficiaron de la infusión de NAC fueron los que se presentaron al principio de la enfermedad con un coma de grado I a II. No se puede abogar por el uso de esteroides o de ácido ursodesoxicólico, dada la escasez de datos clínicos positivos que apoyen su uso.

¿Cuál es la terapia inicial más eficaz?

Detener el agente agresor.

Lista de opciones terapéuticas iniciales habituales, incluyendo las pautas de uso, junto con el resultado esperado de la terapia.

N/A

Lista de un subconjunto de terapias de segunda línea, incluyendo las pautas para elegir y utilizar estas terapias de rescate

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Lista de las mismas, incluyendo cualquier pauta para controlar los efectos secundarios.

N/A

¿Cómo debo controlar al paciente con lesión hepática inducida por fármacos?

Preocupaciones a largo plazo

La mayoría de los pacientes que experimentan DILI tendrán una recuperación completa. Sin embargo, puede desarrollarse una enfermedad hepática crónica en el 6% al 14% de los pacientes con DILI. En un estudio prospectivo reciente, 6 meses después del desarrollo de la DILI, las enzimas hepáticas permanecieron elevadas en el 14% de los casos. Esto no parece traducirse en resultados clínicos adversos, aunque, como demostró un estudio de seguimiento de 10 años realizado en Suecia, el desarrollo de enfermedad hepática clínica significativa fue inferior al 4%.

Algunos medicamentos se han relacionado con el desarrollo de DILI y enfermedad hepática autoinmune. Esto se caracteriza típicamente por la aparición de autoanticuerpos de alto título. Los medicamentos relacionados con este desarrollo incluyen:

1. Hidralazina

2. Diclofenaco

3. Nitrofurantoína

4. Minociclina

Progresión a insuficiencia hepática aguda

La insuficiencia hepática aguda (IHA) debida a la DILI idiosincrásica debe diferenciarse de la inducida por acetaminofeno, ya que los pacientes que presentan una DILI idiosincrásica sólo presentan modestas elevaciones de las aminotransferasas séricas. Casi todas las demás formas de FAL, incluida la inducida por acetaminofeno, se presentan con elevaciones significativamente mayores de las aminotransferasas séricas.

Se ha estimado que alrededor de una cuarta parte de los pacientes con FAL por DILI idiosincrásica se presentarán con la reacción inmunoalérgica caracterizada tempranamente por erupción cutánea, fiebre, eosinofilia o positividad de autoanticuerpos. Un gran registro clínico prospectivo multicéntrico de EE.UU. sobre el FAL mostró recientemente que el 11% de los casos notificados de FAL se debían a una DILI idiosincrásica. La clase de fármacos antimicrobianos (46%) fue la culpable más probable del FALD, siendo la isoniazida, la nitrofurantoína y el TMP-SMZ los 3 más comunes. El 70% de los casos eran mujeres. La supervivencia sin trasplante fue del 27% y se predijo en función del grado de disfunción hepática, evaluada normalmente por el nivel de coma, la elevación de la bilirrubina y la coagulopatía.

Hepatotoxicidad inducida por las estatinas

Las estatinas son uno de los medicamentos más frecuentemente prescritos en el mundo y los ensayos clínicos han demostrado que son muy seguras, ya que menos del 3% de los pacientes desarrollan elevaciones de las aminotransferasas séricas hasta más de 3 veces el límite superior de la normalidad. Hasta la fecha, se han descrito en la literatura un total de 113 casos de DILI atribuibles a las estatinas. Utilizando la Red de DILI de los Estados Unidos y el Registro Español, parece que las estatinas son responsables de alrededor del 3% de todos los casos de DILI notificados.

Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron de su enfermedad, algunos casos evolucionan hacia el FAL y la muerte o la necesidad de un trasplante de hígado. En la mayor serie comunicada hasta la fecha sobre 73 casos de DILI relacionados con estatinas en Suecia, hubo 2 muertes y 1 trasplante de hígado. Además, los datos del Grupo de Estudio del FLA demuestran que las estatinas estuvieron implicadas como causa del FLA en 6 casos (4,5%). Probablemente como resultado de su uso más frecuente, la atorvastatina y la simvastatina han sido implicadas como las estatinas más comunes asociadas con el DILI. Curiosamente, la atorvastatina se asocia con una lesión hepática colestásica y la simvastatina con una lesión hepatocelular.

Hepatotoxicidad inducida por acetaminofeno (dependiente de la dosis)

La hepatotoxicidad inducida por acetaminofeno dependiente de la dosis debe sospecharse cuando un paciente se presenta con aminotransferasas séricas en los miles con sólo leves elevaciones de la bilirrubina sérica. La lesión hepática suele hacerse patente entre 12 y 72 horas después de la ingestión y, sin tratamiento, la insuficiencia hepática se produce entre 72 y 96 horas después. En los Estados Unidos, según el grupo de estudio del FLA, el paracetamol representa el 50% de todos los casos de FLA.

Los pacientes que presentan encefalopatía y/o insuficiencia renal tienen el mayor riesgo de muerte y estos pacientes requieren un tratamiento intensivo y la derivación inmediata a una unidad de trasplante de hígado.

El tratamiento de los pacientes con sobredosis de paracetamol implica dos objetivos distintos:

Primero. Eliminar todos los fragmentos de píldora restantes para reducir la absorción adicional del fármaco. Esto se consigue mediante un lavado gástrico, la inducción de la emesis con jarabe de ipecacuana y la administración de carbón activado. Esto debe instituirse en las primeras 12 a 24 horas para optimizar la eficacia.

Segundo. Debe considerarse el tratamiento con NAC. El nomograma de Rumack puede ser una herramienta útil para decidir si un paciente debe ser tratado con NAC. Este nomograma fue diseñado para evaluar la probabilidad del paciente de desarrollar hepatotoxicidad por sobredosis de paracetamol. Si se decide iniciar el tratamiento, debe probarse la terapia oral si el paciente puede tolerar la administración p.o. La dosis inicial de carga es de 140 mg/kg y, a continuación, 70 mg/kg cada 4 horas durante un total de 72 horas o el INR es inferior a 1,5. Alternativamente, si el paciente no puede tolerar la administración p.o., se puede administrar NAC intravenosa en infusión continua siguiendo los mismos parámetros.

¿Cuál es la evidencia?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. «Guía clínica del ACG: el diagnóstico y el manejo de la lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos». Am J Gastroenterol.. vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Guías clínicas recientemente publicadas por el ACG sobre el diagnóstico y manejo de la DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. «Causas, características clínicas y resultados de un estudio prospectivo de lesiones hepáticas inducidas por fármacos en los Estados Unidos». Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Este estudio de la Red de Lesión Hepática Inducida por Medicamentos (DILIN), patrocinada por los NIH, informa sobre el análisis prospectivo de 300 pacientes dentro de los Estados Unidos que fueron diagnosticados con DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernández, MC. «Lesión hepática inducida por fármacos: un análisis de 461 incidencias presentadas en el Registro Español durante un período de 10 años». Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Este trabajo es otro gran análisis prospectivo de más de 400 casos de DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. «Hepatotoxicidad asociada a las estatinas: informes de lesiones hepáticas idiosincrásicas posteriores a la comercialización». J Hepatol. 2011. (Los autores resumen una colección de 12 años de eventos adversos relacionados con medicamentos por el uso de estatinas en Suecia. Encontraron que las estatinas se asociaron con DILI en una tasa de 1,2/100.000 usuarios. Un tercio de los pacientes presentó ictericia y 3/73 (4%) murieron por insuficiencia hepática aguda o fueron sometidos a un trasplante de hígado. La atorvastatina fue la estatina más comúnmente reportada (41% de los casos), y se asoció más comúnmente con un patrón colestático o mixto de elevaciones de las enzimas hepáticas.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. » Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals». Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Este estudio encontró que la mayoría de las DILI se producen a dosis superiores a 50 mg/día.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. «Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events». Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Este estudio mostró que los medicamentos orales con un metabolismo hepático superior al 50% tenían un mayor riesgo de DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. «Fallo hepático agudo inducido por fármacos: resultados de un estudio prospectivo multicéntrico estadounidense». Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Este registro prospectivo estadounidense de casos de insuficiencia hepática aguda muestra que el 11% de todos los casos se deben a DILI idiosincrásica, siendo el mayor número de casos atribuibles a los antimicrobianos.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. » Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex». Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Los autores utilizaron datos del registro prospectivo español para mostrar que las elevaciones de las enzimas colestásicas se asociaban a una edad avanzada y a un predominio del sexo masculino, mientras que la edad más joven y el sexo femenino se asociaban a más elevaciones de las enzimas hepatocelulares.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. «Fiabilidad del método de evaluación de la causalidad de Roussel Uclaf para evaluar la causalidad en la lesión hepática inducida por fármacos». Hepatology. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Este estudio pone de manifiesto los problemas de fiabilidad del RUCAM para establecer el diagnóstico de DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. «The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice». J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Los autores muestran que con 10 años de seguimiento después de experimentarDILI, menos del 4% de los pacientes desarrollaron enfermedad hepática clínicamente significativa.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. » Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure». Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Este estudio fue un ensayo prospectivo doble ciego que evaluó la eficacia de la N-acetilcisteína en el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda por no acetaminofén. Los resultados demuestran que la NAC mejora la supervivencia sin trasplante en determinados pacientes.)