Tamoxifène et cancer de l’utérus

Le tamoxifène, un agent antiœstrogène non stéroïdien, est largement utilisé comme traitement d’appoint pour les femmes atteintes d’un cancer du sein. Il a été approuvé par la U.S. Food and Drug Administration pour les indications suivantes :

• Traitement adjuvant du cancer du sein

• Traitement du cancer du sein métastatique

• Réduction de l’incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque

Parce que les gynécologues obstétriciens traitent fréquemment des femmes atteintes d’un cancer du sein et des femmes à risque de cette maladie, ils peuvent être consultés pour obtenir des conseils sur le suivi approprié des femmes recevant du tamoxifène. L’objectif de cet avis de comité est d’examiner le risque et de recommander des soins pour prévenir et détecter le cancer de l’utérus chez les femmes recevant du tamoxifène.

Le tamoxifène fait partie d’une classe d’agents connus sous le nom de modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes (SERM). Bien que le principal effet thérapeutique du tamoxifène provienne de ses propriétés anti-œstrogènes, cet agent possède également une activité œstrogénique modeste. Aux doses standard, le tamoxifène peut être associé à la prolifération, l’hyperplasie, la formation de polypes, le carcinome invasif et le sarcome utérin de l’endomètre.

La plupart des études ont révélé que le risque relatif accru de développer un cancer de l’endomètre chez les femmes prenant du tamoxifène est deux à trois fois plus élevé que celui d’une population appariée selon l’âge 1 2 3. Le niveau de risque de cancer de l’endomètre chez les femmes traitées par le tamoxifène dépend de la dose et du temps. Les études suggèrent que le stade, le grade, l’histologie et la biologie des tumeurs qui se développent chez les personnes traitées par le tamoxifène (20 mg/j) ne sont pas différents de ceux qui apparaissent dans la population générale 3 4. Cependant, certains rapports ont indiqué que les femmes traitées par une dose plus élevée de tamoxifène (40 mg/j) sont plus enclines à développer des tumeurs plus agressives sur le plan biologique 5.

Dans une étude précoce du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, le taux de survenue du cancer de l’endomètre chez les utilisatrices de tamoxifène ayant reçu 20 mg/j était de 1,6 pour 1 000 années-patientes, contre 0.Dans cette étude, le taux de survie sans maladie à 5 ans du cancer du sein était 38 % plus élevé dans le groupe tamoxifène que dans le groupe placebo, ce qui suggère que le faible risque de développer un cancer de l’endomètre est compensé par le bénéfice significatif en termes de survie que procure le traitement par tamoxifène aux femmes atteintes d’un cancer du sein 3. La poursuite du traitement au tamoxifène pendant 10 ans a encore réduit le risque de récidive du cancer du sein et la mortalité 6. Dans une mise à jour de tous les essais du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, le taux de cancer de l’endomètre était de 1,26 pour 1 000 années-patientes chez les femmes traitées par tamoxifène contre 0,58 pour 1 000 années-patientes dans le groupe placebo 7.

Les sarcomes utérins constitués de léiomyosarcome, de carcinosarcome, de sarcome stromal endométrial de haut grade, d’adénosarcome et de sarcome non spécifié autrement, sont rares et estimés à 8% de tous les cas de cancer utérin invasif 8. Dans une revue de tous les essais de traitement du cancer du sein du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, le taux de sarcome chez les femmes traitées par le tamoxifène était de 17 pour 100 000 années-patientes, contre aucun dans le groupe placebo 7. De même, dans un essai séparé de femmes à haut risque sans cancer du sein prenant du tamoxifène dans le cadre d’un essai de prévention du cancer du sein avec un suivi médian de 6.9 ans, quatre sarcomes (17 pour 100 000 années-patientes) ont été observés dans le groupe tamoxifène, contre aucun dans le groupe placebo 7, alors que l’incidence est de un à deux pour 100 000 années-patientes dans la population générale 9. Les données du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project sont difficiles à interpréter en raison de la rareté des sarcomes utérins et du fait que l’effet de l’utilisation du tamoxifène sur le taux de sarcomes utérins n’était pas l’un des paramètres primaires ou secondaires des rapports originaux.

Les données de l’essai de prévention du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (P-1) suggèrent que le risque de cancer du sein invasif et non invasif est nettement réduit par la prophylaxie au tamoxifène. Dans cet essai, cependant, le rapport de risque de développer un cancer de l’endomètre était de 2,53 chez les femmes utilisant le tamoxifène par rapport aux femmes recevant un placebo 10. De plus, la capacité du tamoxifène à induire la malignité de l’endomètre ainsi que d’autres conditions histopathologiques semble différer entre les femmes préménopausées et postménopausées. Dans l’essai de prévention mené auprès de femmes à haut risque, on n’a observé aucune différence statistiquement significative dans les taux de cancer de l’endomètre entre les femmes traitées par le tamoxifène et celles du groupe placebo chez les femmes âgées de 49 ans et moins ; cependant, chez les femmes âgées de 50 ans et plus, le rapport de risque était de 4,01 (intervalle de confiance à 95 %, 1,70-10,90) pour celles traitées par le tamoxifène par rapport à celles recevant le placebo. Le taux annuel était de 3,05 tumeurs malignes pour 1 000 femmes traitées par tamoxifène contre 0,76 tumeur maligne pour 1 000 femmes sous placebo 10. Une autre étude portant sur des femmes atteintes d’un cancer du sein a révélé que les femmes préménopausées, traitées ou non, ne présentaient aucune différence en ce qui concerne l’épaisseur de l’endomètre à l’échographie, le volume utérin ou les résultats histopathologiques, alors que les femmes ménopausées traitées au tamoxifène présentaient un nombre significativement plus élevé d’anomalies 11.

Plusieurs approches ont été explorées pour le dépistage des femmes asymptomatiques utilisant le tamoxifène en cas de prolifération endométriale anormale ou de cancer de l’endomètre. La corrélation est faible entre les mesures ultrasonographiques de l’épaisseur de l’endomètre et les pathologies anormales chez les utilisatrices asymptomatiques de tamoxifène en raison de l’hypertrophie stromale sous-épithéliale induite par le tamoxifène 12. Chez les femmes asymptomatiques qui prennent du tamoxifène, le dépistage du cancer de l’endomètre par échographie transvaginale de routine, biopsie de l’endomètre ou les deux n’a pas été démontré comme étant efficace 13 14 15. Bien que les femmes post-ménopausées asymptomatiques traitées au tamoxifène ne devraient pas subir de tests de routine pour diagnostiquer une pathologie endométriale, la sonohystérographie a amélioré la précision de l’échographie pour exclure ou détecter des changements anatomiques, lorsque cela est nécessaire 16.

D’autres données suggèrent que des groupes de patientes post-ménopausées à faible risque et à haut risque peuvent être identifiés avant le début du traitement au tamoxifène pour le cancer du sein 17 18 19. Le dépistage avant traitement a permis d’identifier 85 patientes asymptomatiques présentant des polypes bénins chez 510 patientes ménopausées chez qui un cancer du sein avait été récemment diagnostiqué (16,7 %). Tous les polypes ont été retirés. Au moment de la polypectomie, deux patientes présentaient des hyperplasies atypiques et ont ensuite subi une hystérectomie. Les autres ont été traitées par tamoxifène, 20 mg/j, pendant une période allant jusqu’à 5 ans. L’incidence de l’hyperplasie atypique était de 11,7% dans le groupe avec lésions initiales contre 0,7% dans le groupe sans lésions (P<.0001), soit un risque multiplié par 18. En outre, des polypes se sont développés dans 17,6 % du groupe présentant des lésions initiales, contre 12,9 % dans le groupe sans lésions. Il existe un risque accru de formation de polypes endométriaux secondaire à l’utilisation du tamoxifène, aussi bien chez les femmes préménopausées que chez les femmes ménopausées 20.

Bien que l’utilisation concomitante d’un progestatif réduise le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre chez les patientes recevant des estrogènes sans opposition, l’effet du progestatif sur l’évolution du cancer du sein et sur l’endomètre des femmes recevant du tamoxifène n’est pas connu. Par conséquent, cette utilisation ne peut être préconisée comme moyen de diminuer le risque chez les femmes prenant du tamoxifène.

Sur la base de ces données, le Comité recommande ce qui suit :

• L’utilisation du tamoxifène peut être prolongée à 10 ans sur la base de nouvelles données démontrant un bénéfice supplémentaire.

• Les femmes prenant du tamoxifène doivent être informées des risques de prolifération endométriale, d’hyperplasie endométriale, de cancer de l’endomètre et de sarcomes utérins. Elles doivent être encouragées à signaler rapidement tout symptôme vaginal anormal, y compris des pertes vaginales sanglantes, des taches ou une leucorrhée.

• Tout saignement vaginal anormal, toute perte vaginale sanglante, toute tache ou tout spotting doit faire l’objet d’une investigation.

• Les femmes post-ménopausées prenant du tamoxifène doivent être étroitement surveillées pour détecter tout symptôme d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre.

• Les femmes préménopausées traitées par le tamoxifène n’ont pas de risque accru connu de cancer de l’utérus et ne nécessitent donc pas de surveillance supplémentaire en dehors des soins gynécologiques de routine.

• À moins que la patiente ait été identifiée comme présentant un risque élevé de cancer de l’endomètre, la surveillance systématique de l’endomètre ne s’est pas avérée efficace pour augmenter la détection précoce du cancer de l’endomètre chez les femmes utilisant le tamoxifène. Une telle surveillance peut conduire à des procédures de diagnostic plus invasives et coûteuses et, par conséquent, n’est pas recommandée.

• Des preuves émergentes suggèrent la présence de groupes à haut risque et à faible risque pour le développement d’hyperplasies atypiques avec le traitement au tamoxifène chez les femmes ménopausées, en fonction de la présence ou de l’absence de polypes endométriaux bénins avant le traitement. Ainsi, il peut y avoir un rôle pour le dépistage prétraitement des femmes ménopausées avec une échographie transvaginale, et une sonohystérographie si nécessaire, ou une hystéroscopie en cabinet avant l’initiation du traitement par tamoxifène.

• Si une hyperplasie endométriale atypique se développe, une prise en charge gynécologique appropriée doit être instituée et l’utilisation du tamoxifène doit être réévaluée. Si la poursuite du traitement par tamoxifène est conseillée et que les risques sont acceptés par la patiente, l’hystérectomie doit être envisagée chez les femmes présentant une hyperplasie endométriale atypique. L’utilisation du tamoxifène peut être réintroduite après une hystérectomie pour un carcinome de l’endomètre, en consultation avec le médecin responsable des soins mammaires de la femme.