McDonnell a remporté un Obie Award de la meilleure actrice en 1981 pour son travail dans la pièce Still Life. À Broadway, elle a joué dans des productions de Execution of Justice, The Heidi Chronicles, et Summer and Smoke.
Après plus de 21 ans de travail au théâtre et à la télévision, McDonnell a fait sa percée au cinéma en 1990 dans le rôle de Stands with a Fist, la fille de colons américains élevée par des Indiens Sioux dans Dances with Wolves de Kevin Costner. Incarnant la fille adoptive du personnage de Graham Greene, Kicking Bird, McDonnell, alors âgée de 37 ans, n’avait que 10 mois de moins que Greene et moins de deux ans de moins que Tantoo Cardinal, qui jouait Black Shawl, sa mère adoptive. Elle a été nommée à l’Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle pour ce rôle.
Le rôle de McDonnell dans Passion Fish (1992) lui a valu une autre nomination à l’Oscar, cette fois pour la meilleure actrice dans un premier rôle. Parmi ses autres films notables, citons Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996) et Donnie Darko (2001). McDonnell a également joué avec Patrick Swayze dans le film Tiger Warsaw (1988). En 1997, elle a joué le rôle du juge dans le film 12 hommes en colère.
À la télévision, McDonnell a eu son premier rôle régulier en 1980 dans le feuilleton As the World Turns. Elle a joué en 1984 dans la comédie médicale éphémère E/R. Par coïncidence, elle a joué en 2001 dans la série médicale ER de NBC du même nom. Elle a été nominée pour un Emmy Award pour son rôle d’Eleanor Carter dans cette série. Elle a joué le rôle du Dr Virginia Dixon, un chirurgien atteint du syndrome d’Asperger pour trois épisodes de Grey’s Anatomy en 2008 et 2009.
En 2003, McDonnell a joué dans la mini-série Battlestar Galactica dans le rôle de Laura Roslin. La mini-série a débouché sur la série hebdomadaire, où McDonnell a repris son rôle de Laura Roslin. La série s’est terminée en mars 2009. McDonnell a reçu une reconnaissance mondiale pour sa performance dans la série, dont une partie a été montrée lorsqu’elle a été invitée aux Nations unies pour une rétrospective et une discussion avec Edward James Olmos (Amiral Adama).
McDonnell a participé à une session spéciale intitulée Battlestar Galactica lors du Festival mondial des sciences 2009. Cette session comprenait également Michael Hogan, ainsi que les scientifiques Nick Bostrom et Kevin Warwick. En 2011, elle est apparue dans le rôle de Kate Roberts, la mère du personnage d’Emma Roberts dans Scream 4.
De 2009 à 2012, McDonnell a eu un rôle récurrent dans The Closer dans le rôle de la capitaine Sharon Raydor, une capitaine de police de la division d’investigation de la Force, qui se heurte souvent au personnage de Kyra Sedgwick, récompensé par un Golden Globe et un Emmy Award. McDonnell a reçu une nomination aux Emmy Awards dans la catégorie » Meilleure actrice invitée dans une série dramatique » en 2011 pour ce rôle.
Après que The Closer ait conclu sa dernière saison 2012, le personnage de McDonnell a continué à jouer le rôle principal dans le spin-off, Major Crimes, qui a débuté le 13 août 2012 et s’est finalement terminé en janvier 2018 avec la mort de son personnage Sharon Raydor.