Haute prévalence du papillomavirus humain dans le cancer colorectal chez les Hispaniques : Une étude cas-témoin

Abstract

Le rôle du papillomavirus humain (HPV) dans la carcinogenèse colorectale reste insaisissable. Compte tenu de l’incidence élevée des tumeurs malignes associées au HPV chez les hispaniques portoricains, cette étude visait à évaluer la prévalence de l’infection par le HPV et l’intégration virale dans les tissus colorectaux afin d’évaluer son rôle putatif dans le cancer colorectal (CCR). Dans cette étude cas-témoins, la prévalence de l’infection par le HPV dans le cancer colorectal (cas n = 45) et dans la muqueuse normale du côlon provenant de sujets sans cancer (témoins n = 36) a été évaluée par une stratégie de PCR nichée. Le génotypage du HPV-16 a été réalisé dans les tissus HPV-positifs et le statut physique du génome du HPV-16 a été déterminé par la détection de E2. Le HPV a été détecté chez 19 des 45 (42,2 %) cas de CCR (âge moyen 61,1 ± 10,7 ans, 24 hommes) et chez 1 des 36 (2,8 %) témoins (âge moyen 60,9 ± 9,6 ans, 24 hommes) avec un OR = 25,58 (IC 95 % 3,21 à 203,49). Le HPV-16 a été détecté dans 63,2 % des tumeurs colorectales HPV-positives ; l’intégration du génome a été observée dans tous les cas HPV-16 positifs. Il s’agit du premier rapport montrant la prévalence élevée des infections à HPV dans les tumeurs colorectales hispaniques des Caraïbes. Malgré la preuve de l’intégration du VPH dans le génome de l’hôte, une analyse mécaniste supplémentaire examinant l’expression des oncoprotéines du VPH et le rôle putatif de ces oncoprotéines dans la carcinogenèse colorectale est justifiée.

1. Introduction

Les infections à papillomavirus humain (HPV) sont les infections sexuellement transmissibles les plus courantes aux États-Unis (US) (http://www.cdc.gov/std/hpv/STDFact-HPV.htm). Les HPV sont des virus épithéliotropes à ADN double brin qui infectent l’épithélium pavimenteux des cellules muqueuses de la peau. La multiplication virale se produit dans les noyaux cellulaires et est étroitement liée à l’état de différenciation de la cellule. Il existe plus de 100 génotypes de VPH. Les types 6, 11, 40 et 42 sont généralement associés à des lésions bénignes et sont classés comme des types à faible risque. Les HPV-16, HPV-18, HPV-31 et HPV-45 sont considérés comme ayant un potentiel oncogène élevé et sont appelés types à haut risque. Le VPH a été identifié comme un agent causal dans les cancers du col de l’utérus, du vagin, de l’anus, de la bouche et du pénis. Des études ont également montré de fortes corrélations entre le VPH et le développement de nombreux types de cancers tels que l’œsophage, le pharynx et le larynx. Cependant, le rôle putatif de l’infection par le VPH dans la carcinogenèse colorectale n’a pas été correctement élucidé et reste encore controversé.

La pathogenèse du CCR a été mieux comprise au niveau moléculaire ; cependant, l’étiologie du CCR est encore incomplètement comprise. Au cours de la dernière décennie, plusieurs études ont suggéré que le HPV pourrait jouer un rôle dans la carcinogenèse colorectale. La détection du HPV dans le tissu colique a donné lieu à de nombreux travaux proposant une association causale entre le HPV et le CCR. La présence du HPV dans le tissu colique reste un sujet de discussion très controversé en raison des incohérences dans la reproductibilité des résultats. L’intégration du génome du HPV étant nécessaire pour que le virus exerce son potentiel cancérigène, l’évaluation de l’état physique du génome viral après confirmation de l’infection par le HPV est essentielle pour établir une association causale. L’inactivation du gène E2 par intégration génomique favorise l’expression des oncoprotéines E6 et E7, qui s’opposent à la fonction de p53 et de pRB, respectivement . La dégradation résultante de p53 et pRB médiée par ces oncoprotéines facilite la prolifération de l’ADN viral au sein de l’hôte et conduit à la néoplasie par des mécanismes bien décrits dans toute la littérature .

Le CCR est responsable d’environ 694 000 décès dans le monde . Aux États-Unis, le CRC est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la troisième cause de décès par cancer. À Porto Rico (PR), le CRC est le deuxième cancer le plus diagnostiqué et la première cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes. Une forte prévalence des cancers liés au VPH et une forte prévalence du VPH dans les échantillons anogénitaux ont été signalées chez les hommes et les femmes de Porto Rico. La séroprévalence du HPV-16 était de 11,3 % dans un échantillon d’adultes de Porto Rico basé sur la population, ce qui est similaire à ce qui est rapporté aux États-Unis (11,5 %). Ainsi, compte tenu des taux de mortalité élevés du CCR et de l’incidence élevée des morbidités liées au VPH dans PR, l’objectif global de cette étude cas-témoins était d’évaluer l’association entre le CCR et l’infection par le VPH dans des échantillons d’Hispaniques portoricains.

2. Méthodes

2.1. Déclaration d’éthique

Cette étude a été approuvée par le IRB du campus des sciences médicales de l’Université de Porto Rico (#A7330109). Toutes les procédures étaient conformes aux normes éthiques de l’IRB.

2.2. Recrutement des sujets et acquisition des échantillons

Les cas et les témoins ont été recrutés consécutivement par échantillonnage de convenance et ont été appariés en fréquence par sexe et par âge. Les participants à l’étude âgés de 21 ans ou plus ont été recrutés lorsqu’ils se sont rendus dans les établissements du Puerto Rico Medical Center pour des coloscopies en raison d’un dépistage de routine, de symptômes et/ou de références par des gastroentérologues et des chirurgiens colorectaux. L’objectif de cette étude a été expliqué et tous les participants ont donné leur consentement éclairé avant d’être inclus. Tous les participants inclus dans cette analyse étaient hispaniques. Le fait d’être hispanique était défini par l’origine ou le lieu de naissance déclarés par le participant. Tous les sujets témoins inclus dans cette étude avaient des résultats normaux lors de leur coloscopie. Les individus atteints de CCR avaient un diagnostic d’adénocarcinome confirmé par histopathologie. Les sujets atteints de syndromes cancéreux héréditaires et de maladies inflammatoires de l’intestin ont été exclus.

Des tissus frais congelés ont été obtenus à partir de 45 patients atteints de CRC sporadiques non familiaux (cas) et de 36 individus sans cancer (témoins). Les tissus ont été prélevés sur des patients atteints de CCR lors d’une chirurgie de résection tumorale. Les tumeurs anales ou périanales et les échantillons de tissus provenant d’individus ayant déclaré être séropositifs ont été exclus. La localisation de la tumeur a été classée comme étant proximale (du cæcum au côlon transverse distal), distale (de la flexion splénique au côlon sigmoïde) ou rectale (20 derniers cm du côlon). Les biopsies de tissus colorectaux témoins ont été obtenues à partir du côlon distal lors de coloscopies de routine.

À l’aide du questionnaire sur les facteurs de risque du cancer colorectal des Collaborative Family Registries (http://coloncfr.org/), des données cliniques et sociodémographiques ont été recueillies auprès de chaque patient, notamment le sexe, le mode de vie, les antécédents médicaux et les antécédents familiaux de cancer. Les caractéristiques sociodémographiques et cliniques analysées dans l’étude étaient le sexe (homme versus femme), l’âge médian (<61 ans versus ≥61 ans), le diagnostic de DM de type 2 (oui versus non), les antécédents familiaux de tout cancer (oui versus non) et les antécédents familiaux de CCR (oui versus non). Les antécédents familiaux sont définis comme le fait d’avoir un parent du premier, deuxième ou troisième degré atteint d’un cancer. Les caractéristiques du mode de vie qui ont été analysées dans cette étude sont la consommation d’alcool (jamais versus jamais) et le statut tabagique (jamais versus jamais).

2.3. Extraction d’ADN

L’ADN génomique (ADNg) a été extrait de ≈100 mg de tissu à l’aide du kit d’isolation d’ADN pour les cellules et les tissus (Roche Applied Science, Indianapolis, IN) en suivant les instructions du fabricant. À des fins de contrôle de la qualité, l’amplification par PCR du gène de la -actine a été utilisée pour évaluer l’intégrité de l’ADNg ; les échantillons à partir desquels la -actine n’a pas pu être amplifiée ont été exclus de l’étude.

Les précautions standardisées suivantes ont été prises pour minimiser la contamination croisée d’échantillon à échantillon : tous les instruments et les paillasses ont été essuyés avec DNAZap (Ambion, Foster City, CA), puis avec de l’eau de Javel à 10 % et de l’ETOH à 70 % avant la manipulation des échantillons. Des lames neuves et stériles ont été utilisées pour chaque échantillon. Le traitement des tissus et l’extraction des nucléotides ont été limités à un maximum de 10 échantillons par jour. Environ 100 mg de chaque échantillon ont été codés de manière aléatoire et en aveugle et utilisés pour des analyses ultérieures.

2.4. Détection et génotypage du HPV

La détection de l’ADN du HPV humain a été réalisée via une stratégie de PCR nichée utilisant PGMY09/PGMY11 comme amorces externes et GP5+/GP6+ comme amorces internes . Ces amorces amplifient une région consensus HPV L1 qui permet de détecter plus de 25 types de HPV. Chaque réaction a été réalisée dans un volume total de 25 μL contenant 200 ng d’ADNg, 12,5 μL de Bullseye HS-Taq 2x Master Mix (MidSci, St. Louis, MO) et 100 nmol/L d’amorces PGMY09/11 regroupées. Les conditions suivantes ont été utilisées : 15 minutes à 95°C, suivies de 35 cycles de 60 secondes chacun à 94°C, 60°C et 72°C, avec une extension finale de 10 minutes à 72°C. Deux microlitres de la première réaction PCR ont été utilisés comme matrice pour la nested PCR. Les conditions pour la PCR nichée étaient identiques à celles de la première réaction PCR, à l’exception de la température d’hybridation qui était de 52°C. Les produits amplifiés ont été électrophorisés et analysés à l’aide d’un ChemiDoc (Bio-Rad, Hercules, CA). La détection de l’ADN plasmidique purifié du pHPV-16 (ATCC 45113D) a été utilisée comme contrôle positif et l’eau comme contrôle négatif.

Le génotypage de l’ADN du HPV-16 a été réalisé avec les amorces spécifiques du type ciblant le HPV-16 E6 . Les amorces HPV-16E6 Pr80 (5′-CTGACTCGAG/TTTATGCACCAAAAGAGAAC-3′) et Pr625 (5′-GATCAGTTGTCTCTGGTTGC-3′) ont été utilisées pour le premier passage, avec les mêmes conditions de PCR décrites ci-dessus à l’exception de la température de recuit qui était de 68°C. Les conditions de la PCR nichée avec les amorces Pr106 : 5′-GTTTCAGGACCCACAGGAGC-3′ et Pr562 : 5′-GTACTCACC CC/TGATTACAGCTGGGTTT C-3′ ont été les mêmes à l’exception de la température de recuit qui était de 60°C. L’ADN plasmidique purifié du pHPV-16 (ATCC 45113D) et l’eau ont été utilisés comme contrôles positifs et négatifs, respectivement. Les amplicons ont été électrophorisés et visualisés comme décrit. Dix pour cent des échantillons testés par PCR nichée ont été validés et confirmés en externe au laboratoire du programme de recherche sur le sida de l’école de médecine &des sciences de la santé de Ponce (Ponce, PR) à l’aide du kit INNO-LiPA HPV Genotyping Extra (Fujirebio, Gent, Belgique).

2.5. Statut physique du HPV

Le statut physique du génome du HPV-16 a été déterminé en examinant l’intégrité de la séquence E2 à l’aide d’une stratégie de PCR nichée décrite précédemment . Toutes les tumeurs hébergeant de l’ADN de HPV-16 ont été analysées (). L’analyse par nested PCR a été réalisée à l’aide de 2 jeux d’amorces spécifiques du HPV-16 qui comprenaient 2 amorces directes, Pr7581 (5′-CACTGCTTGCCAACCATTCC-3′) et Pr7677 (5′-GCC AAC GCC TTA CAT ACC G-3′), et 2 amorces inverses, Pr128 (5′-GTCGCTCCTGTGGGTCCTG-3′) et Pr223 (5′-ACGTCGCAGTAACTGTTGC-3′). Les deux PCR ont été réalisées dans les mêmes conditions précédemment décrites, à l’exception de la température de recuit qui était de 60°C. Les amplicons ont été analysés comme décrit. L’ADN extrait des lignées cellulaires cervicales humaines CaSki (CRL-1550) et SiHa (HTB-35) a été utilisé comme témoin positif. L’absence de produit PCR a été interprétée comme une rupture de la séquence E2 et une intégration de l’ADN viral dans le génome de l’hôte. La présence d’amplicons E2 indique la présence de génomes HPV-16 épisomiques.

2.6. Analyse statistique

Les caractéristiques sociodémographiques, cliniques et de mode de vie des cas et des témoins ont été décrites à l’aide de distributions de fréquence pour les variables catégorielles et de mesures sommaires pour les variables quantitatives. Des tests bilatéraux ont été utilisés pour comparer les groupes d’étude : le test du chi carré ou le test exact de Fisher ont été utilisés pour les variables catégorielles et le -test de Student ou le test de Mann-Whitney pour comparer les variables quantitatives. Des modèles de régression logistique inconditionnelle ont été utilisés pour estimer l’OR avec un niveau de confiance de 95% du CRC en fonction du statut HPV et d’autres variables. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide des logiciels SPSS 17.0 (SPSS Inc.) et Epi InfoTM 7 (CDC).

3. Résultats

3.1. Caractéristiques sociodémographiques, du mode de vie et des antécédents cliniques des participants à l’étude

Les caractéristiques démographiques et cliniques de la population étudiée ( ; 45 cas de CRC et 36 témoins) sont présentées dans le tableau 1. L’âge moyen des cas de CCR était de 61,1 ans (allant de 38 à 86 ans ; 24 étaient des hommes). Dans le groupe témoin, l’âge moyen était de 60,9 ans (de 42 à 85 ans ; 15 hommes). Comparés aux témoins, les cas de CCR étaient plus susceptibles de rapporter des antécédents familiaux de CCR (OR 0,29 ; 95% 0,10-0,80). En ce qui concerne l’âge des membres de la famille atteints de CCR tel qu’indiqué par le sujet, l’âge médian du diagnostic de CCR chez les parents des cas et des témoins était de 60 ans. Aucune association statistiquement significative n’a été trouvée en comparant les cas et les témoins dont les proches ont reçu un diagnostic de CCR à ≥60 ans versus <60 ans. Aucune autre association significative n’a été trouvée.

3.2. Détection de l’ADN du HPV

Une différence significative dans la prévalence de l’infection par le HPV a été observée en comparant les tissus des tumeurs colorectales et la muqueuse normale des témoins. L’ADN du HPV a été détecté dans 19 des 45 (42,2%) échantillons de CCR et dans 1 des 36 (2,8%) échantillons de contrôle étudiés (Figure 1). L’infection par le VPH était positivement associée au CCR (OR 25,58 ; IC 95 % 3,22 à 203,49), (tableau 2). L’association entre le statut HPV-positif et le CRC a été observée dans toutes les régions anatomiques du côlon.

Figure 1

Test de détection du VPH. Cette figure montre le profil électrophotétique de 12 cas représentatifs testés par PCR nichée pour la détection du HPV L1. Les cas 2, 4, 5, 6, 8 et 10 sont positifs comme le montre la présence de l’amplicon généré par la paire d’amorces GP 5+/6+. Le couloir M est le marqueur de taille moléculaire ; les couloirs 13 et 14 étaient des contrôles positifs pour le HPV et des contrôles d’eau, respectivement.

3.3. Caractéristiques sociodémographiques, de style de vie et clinicopathologiques des cas HPV-positifs

L’âge moyen des cas de CRC HPV-positifs était de 60,3 ans (allant de 45 à 86 ; 9 étaient des hommes). Aucune association significative n’a été observée entre le statut HPV-positif et les éléments suivants : sexe, âge, consommation de tabac ou d’alcool, antécédents de diabète, antécédents familiaux de tout cancer ou antécédents familiaux de CCR (tableau 3). Aucune association significative n’a été observée entre le statut HPV et la différenciation histologique, le stade tumoral ou la localisation (tableau 4).

3.4. Génotypage du HPV-16 et évaluation du statut physique viral

Le HPV-16 a été détecté dans 12 des 19 échantillons de CCR HPV-positifs (63,2%) ; les 7 autres (36,8%) correspondaient à d’autres génotypes de HPV (non typés). Le HPV-16 n’a pas été détecté dans l’échantillon de contrôle positif au HPV. Les distributions des tumeurs positives au HPV-16 concernant la localisation de la tumeur étaient les suivantes : 33,3 % (4 sur 12) des échantillons ont été trouvés dans le côlon proximal (cæcum, côlon ascendant et côlon transverse), 50,0 % (6 sur 12) dans le côlon distal (flexion splénique, côlon descendant et côlon sigmoïde) et 16,7 % (2 sur 12) dans le rectum. Pour les tumeurs non liées au VPH-16, 2 sur 7 (28,6 %) étaient situées dans le côlon distal et 5 sur 7 (71,43 %) dans le rectum. L’état physique de l’ADN du HPV-16 dans les tissus du CCR a été déterminé par la détection du HPV-16 E2. L’amplicon correspondant à l’E2 intact n’a été détecté dans aucun des cas positifs pour le HPV-16, indiquant que le génome du HPV-16 était intégré.

4. Discussion et conclusions

Le HPV a été détecté dans les tumeurs colorectales . Cependant, le rôle du HPV dans la carcinogenèse colorectale n’a pas été élucidé et le sujet reste controversé. Dans la présente étude, nous rapportons une évaluation rigoureuse des infections par le VPH dans les tissus colorectaux (cas de CCR et contrôles de muqueuse normale) d’une population hispanique bien caractérisée qui présente une incidence élevée de tumeurs malignes associées au VPH et un taux élevé de mortalité due au CCR. Le génotypage du HPV-16 et l’état physique du génome du HPV-16 ont également été évalués.

Une prévalence élevée d’infection par le HPV (42,2 %) a été détectée dans les tissus tumoraux analysés. Seul 1 des 36 échantillons de contrôle (2,8 %) était positif pour un type non HPV-16. La prévalence des infections à HPV dans les tumeurs colorectales observée dans notre cohorte est comparable aux pourcentages précédemment rapportés dans des études de différents pays utilisant des approches expérimentales différentes . L’analyse immunohistochimique d’échantillons de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) provenant d’individus aux États-Unis (30 témoins, 30 adénomes et 43 CCR) a permis de détecter de l’ADN HPV dans 27 % et 69 % des adénomes et des CCR, respectivement. Les analyses PCR spécifiques du type de VPH effectuées sur l’ADN d’échantillons FFPE provenant de Chinois ont permis de détecter la présence du VPH dans 29 % des adénomes () et dans 53 % des CCR (). En utilisant la même stratégie de PCR nichée que celle utilisée dans cette étude en combinaison avec la PCR in situ, une autre étude a permis de détecter l’ADN du VPH dans 51 % des échantillons de CCR () et non dans les échantillons de contrôle () provenant de personnes aux États-Unis. D’autres études utilisant la même stratégie de PCR nichée avec des échantillons de CRC provenant d’Argentins ont détecté la présence du VPH dans 44 % des échantillons de CRC () . Cependant, Pérez et al. (2005) ont signalé que le VPH était présent dans 33 % des tissus colorectaux non néoplasiques étudiés () . En revanche, plusieurs études n’ont pas détecté le VPH et ont suggéré que l’infection par le VPH n’est pas un facteur de risque pour le CCR .

Le VPH-16 est le type à haut risque le plus courant dans les Amériques . La prévalence du HPV-16 est également élevée dans les tumeurs malignes associées au HPV dans les PR, comme le cancer de la tête et du cou et le cancer du col de l’utérus. Dans notre étude, le HPV-16 était le type de HPV à haut risque le plus répandu ; le HPV-16 était présent dans 63,2 % des échantillons de CCR HPV-positifs (12 sur 19), ce qui est comparable à certains rapports antérieurs où le HPV-16 était le type de HPV à haut risque le plus répandu. De même, l’analyse des échantillons de CCR HPV-positifs à l’aide d’une méthode de génotypage du HPV-16 basée sur la PCR a révélé que ce type viral était le plus fréquemment détecté, puisqu’il était présent dans 41 des 60 cas (68,3 %). Le génotypage du HPV-16 à l’aide des mêmes paires d’amorces que celles utilisées dans cette étude a permis de détecter le HPV-16 dans 36 % des échantillons de CCR () . En utilisant des techniques de génotypage du HPV-16 non basées sur la PCR, le HPV-16 a été détecté dans 16 à 94 % des échantillons de CCR HPV-positifs.

Les divergences dans la littérature rapportant la détection du HPV et du HPV-16 dans les tumeurs colorectales peuvent être attribuées à des différences méthodologiques, notamment la conception de l’étude, le type d’échantillon de tissu, la taille de l’échantillon, la collecte de l’échantillon et les différences de sensibilité de la technique de détection ou de génotypage du HPV utilisée. Les échantillons de tissus congelés ont été utilisés parce que l’ADN extrait est de qualité supérieure par rapport à l’ADN provenant de FFPE, qui est dégradé . La procédure de fixation dégrade l’ADN en fragments <200 pb, ce qui entraîne une diminution des rendements de la PCR et l’impossibilité d’amplifier des cibles longues . Par conséquent, l’ADN extrait de FFPE n’est pas optimal pour la stratégie de PCR nichée utilisée dans nos analyses. La combinaison d’amorces PGMY/GP+ amplifie le HPV L1 (450 pb). Cette combinaison d’amorces s’est avérée plus sensible au type que les ensembles d’amorces MY/GP+, détectant une plus grande variété de types de VPH. D’autres différences dans la détection du VPH dans le CCR ont été associées à des variations régionales de la prévalence de l’infection par le VPH, qui sont influencées par l’origine raciale/ethnique et géographique du sujet. Par exemple, le HPV-18 est le plus fréquemment détecté dans les cas de CRC provenant d’Asie et d’Europe.

Le HPV a été détecté dans les tissus du CRC dans de multiples échantillons de tumeurs obtenus dans tout le côlon. Le HPV a été détecté dans 21,05 % des tumeurs proximales, 42,11 % des tumeurs distales et 36,84 % des tumeurs du rectum. La large distribution anatomique des infections à HPV dans les tissus tumoraux du CCR implique que l’infection à HPV dans le CCR ne résulte pas d’une transmission virale rétrograde à partir de la zone anogénitale. Compte tenu de ces résultats, nous ne pouvons écarter la possibilité d’une propagation hématologique, comme l’ont suggéré Bodaghi et coll. Il existe des preuves d’infections par le VPH chez des nourrissons et des étudiantes universitaires qui n’ont jamais eu de rapports sexuels avec pénétration, ce qui confirme l’existence d’une transmission du VPH par d’autres voies non sexuelles. Bien que le VPH soit une maladie sexuellement transmissible, nous n’avons pas recueilli d’informations sur le comportement sexuel, ce qui nous aurait permis d’évaluer s’il existe une association entre le CRC et le comportement sexuel.

L’intégration du virus dans le génome de l’hôte est une étape critique de la carcinogenèse cervicale. L’intégration du VPH dans le génome de l’hôte a été signalée dans environ 90 % des carcinomes cervicaux. Ces cas montrent l’expression des oncogènes viraux E6 et E7 . L’état physique du HPV peut être détecté par l’absence d’un produit PCR puisque le cadre de lecture ouvert E2 est perturbé lorsque le HPV s’intègre dans le génome de l’hôte . Les limitations potentielles de cette méthode peuvent être les suivantes : le test ne peut détecter l’ADN viral intégré qu’en l’absence d’ADN HPV épisomal, il ne peut pas distinguer les formes épisomales pures des formes mixtes, et la possibilité d’une intégration virale sans perte du fragment du gène E2 n’est pas prise en compte . Cependant, dans notre étude, tous les cas positifs au HPV-16 testés présentaient une intégration, ce qui écarte la présence de génomes épisomiques. Le pourcentage élevé d’intégration du génome du HPV-16 dans le génome de l’hôte appuie la possibilité que le HPV puisse jouer un rôle dans la carcinogenèse colorectale. Nos résultats, bien qu’encourageants, doivent être interprétés avec prudence. Malgré la prévalence élevée de l’infection des tumeurs colorectales par un type de HPV à haut risque (HPV-16) et la preuve de l’intégration du génome viral, les études futures doivent évaluer si les infections par le HPV sont actives et si les oncoprotéines E6 et E7 sont exprimées afin de contribuer et/ou d’avoir un rôle causal dans la carcinogenèse colorectale.

Notre étude a une taille d’échantillon relativement petite, ce qui peut être une limitation pour les analyses stratifiées et restreintes. Celles-ci pourraient donner lieu à certaines estimations imprécises (comme en témoignent les larges intervalles de confiance à 95%). Néanmoins, l’ampleur des odds ratios observés pour l’association entre le VPH et le CCR est très élevée et il est peu probable qu’elle résulte d’une erreur statistique de type I. Les données générées par cette étude, combinées aux rapports de la littérature, ne sont pas encore suffisantes pour conclure que le VPH est un agent causal du CCR selon les critères de causalité de Bradford Hill. Cinq des 9 critères postulés sont remplis. (1) Force : de fortes associations statistiquement significatives ont été rapportées dans cette étude et dans la littérature. (2) Cohérence : Le VPH a été détecté dans le CCR dans d’autres études utilisant la même méthodologie. (3) Plausibilité : le VPH s’intègre au génome de l’hôte et exprime des protéines oncogènes connues pour favoriser la carcinogenèse. (4) Analogie : les HPV à haut risque, comme le HPV-16, ont un rôle causal dans d’autres cancers comme le cancer du col de l’utérus. (5) Temporalité : le VPH a également été détecté dans les adénomes, lésions précurseurs du CCR. D’autres études longitudinales évaluant le rôle du HPV dans la carcinogenèse colorectale sont nécessaires pour étayer pleinement les critères de cohérence et de temporalité. En conclusion, cette étude fait état d’une forte prévalence de l’infection par le HPV, d’une forte prévalence du HPV-16 (un type à haut risque) et de l’intégration du génome du HPV-16 dans le tissu tumoral colorectal des Hispaniques des Caraïbes. D’autres analyses sont justifiées afin d’établir une association causale entre le VPH et le CCR.

Conflit d’intérêts

Les auteurs ont déclaré qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.

Reconnaissance

Ce projet a été soutenu par la subvention RCMI G12MD007600 et la subvention U54MD007587 du NIMHD. Un soutien supplémentaire a été apporté par les subventions R21CA167220 et U54CA096297 du NCI. Les auteurs tiennent à remercier le Dr Ana Patricia Ortiz pour la lecture critique de cet article.