Hépatotoxicité

Comment puis-je être sûr que le patient a une lésion hépatique d’origine médicamenteuse ?

Description du problème

L’hépatotoxicité, terme utilisé pour décrire une lésion hépatique avec un possible dysfonctionnement hépatique, est un terme large. Dans le contexte de ce chapitre, nous nous concentrerons sur l’hépatotoxicité induite par les médicaments non acétaminophènes ou lésion hépatique idiosyncrasique induite par les médicaments (DILI). Bien que relativement rares par rapport à diverses maladies chroniques du foie telles que l’hépatite virale, la stéatose hépatique alcoolique et non alcoolique, et les maladies métaboliques du foie comme l’hémochromatose, il est important de reconnaître les DILI. On pense que l’IVC se produit dans une proportion de 1 cas sur 10 000 à 1 cas sur 100 000, mais la sous-déclaration et l’absence de critères diagnostiques clairs et de suivi approprié limitent la précision de la véritable prévalence de l’IVC. Il est important de reconnaître l’IVC à un stade précoce, car l’identification du problème et l’arrêt du médicament incriminé sont essentiels à la résolution de la lésion hépatique. En fait, les données suggèrent qu’une fois que l’ictère apparaît, la mortalité approche les 10%.

Une liste tabulaire ou graphique des caractéristiques et des signes et symptômes

Quelles sont les caractéristiques cliniques de présentation de l’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse ?

L’IVCI peut survenir à tout âge, mais la majorité des cas rapportés surviennent entre 18 et 65 ans. Généralement, un seul médicament est impliqué (>70%). Les compléments alimentaires ou à base de plantes sont de plus en plus souvent à l’origine de l’IVCI, représentant 9 % de tous les cas.

Les présentations cliniques varient considérablement, allant d’une élévation asymptomatique des enzymes hépatiques à un ictère profond avec insuffisance hépatique aiguë. Comme mentionné précédemment, la jaunisse est associée à un risque de mortalité de 10 %. Les élévations des enzymes hépatiques peuvent être classées en trois catégories différentes :

1. Hépatocellulaire : 57-58%

2. Mixte hépatocellulaire/cholestatique : 20-22%

3. Cholestatique : 20-23%

Plus de 1100 composés ingérés par l’homme ont été liés à des DILI. Les médicaments les plus fréquemment mis en cause dans les DILI sont :

• Antimicrobiens : 45%

Dans deux grandes études cliniques prospectives, l’augmentin (amoxicilline-clavulanate), la nitrofurantoïne, l’isoniazide et le TMP/SMZ étaient les plus fréquents.

• Agents du système nerveux central : 15%

• Agents immunomodulateurs : 5%

• Analgésiques/SNAIDS : 5%

• Agents antihypertenseurs : 5%

• Agents antinéoplasiques : 5%

• Agents hypolipidémiants : 3%

• Les compléments à base de plantes, en particulier ceux pris pour la perte de poids ou la construction musculaire semblent augmenter en fréquence à mesure que leur utilisation augmente dans la population générale. L’hydroxycut, le thé vert et l’actée à grappes noires ont tous été associés à des cas rapportés de DILI.

La durée entre l’ingestion du médicament et l’apparition des symptômes, la période de latence, est assez variable mais généralement de 1 semaine à 3 mois.

Jusqu’à un tiers des patients peuvent présenter des symptômes immunoallergiques constitués de fièvre, d’éruption cutanée et d’éosinophilie et cela se produit généralement dans les premières semaines d’exposition au médicament.

L’exposition à plus de 50 mg/jour d’un agent particulier augmente le risque de développer une DILI. Deux études ont démontré que 77 à 80 % de tous les cas de DILI sont survenus chez des patients prenant plus de 50 mg/jour du médicament. De plus, il semble que les médicaments dont le métabolisme hépatique est supérieur à 50% soient associés à un risque accru de DILI.

Jusqu’à 10% des patients présentant des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse répondront aux critères diagnostiques d’insuffisance hépatique aiguë avec coagulopathie concomitante et altération de l’état mental.Chez ces patients qui évoluent vers une insuffisance hépatique aiguë, le pronostic est mauvais avec une mortalité de plus de 40 % et des besoins de transplantation hépatique dans 40 % des cas.

Comment puis-je confirmer le diagnostic ?

Il n’y a pas de « norme d’or » pour diagnostiquer une DILI. Il nécessite un indice de suspicion élevé et repose sur une très bonne histoire clinique, dans laquelle des questions détaillées sur l’ingestion de médicaments sont posées et d’autres étiologies bien définies de lésions hépatiques sont exclues. Il faut veiller à évaluer l’association temporelle entre l’ingestion d’un médicament et l’apparition des symptômes. Il est également très utile de revenir en arrière et de voir s’il est possible d’obtenir une série antérieure d’enzymes hépatiques de référence. L’intervalle typique entre l’exposition et l’apparition de l’hépatotoxicité est généralement de 1 semaine à 3 mois. Certaines exceptions notables sont décrites ci-dessus.

Le modèle d’évaluation de la causalité de Roussal Uclaf (RUCAM) est un algorithme qui a été proposé pour aider à définir la causalité d’un médicament. Il est assez compliqué et la fiabilité de cet algorithme a été remise en question. Par conséquent, le RUCAM, bien qu’utilisé dans la recherche, n’est généralement pas utilisé dans la pratique clinique.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) est une ressource en ligne gratuite soutenue par la National Library of Medicine et le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases pour fournir des informations détaillées sur plus de 600 médicaments (y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les remèdes à base de plantes et les compléments alimentaires) et leurs hépatotoxicités signalées.

Dans le cadre de l’évaluation des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, le rapport R est calculé avec la formule :(valeur ALT/ALT ULN) / (valeur Alk P/Alk P normale).Cette valeur est suggestive du modèle de présentation du foie dans lequel une valeur >5 est définie comme hépatocellulaire, <2 est définie comme cholestatique, et ceux entre les deux sont considérés comme un modèle mixte.

Quelles autres maladies, conditions ou complications dois-je rechercher chez les patients présentant des lésions induites par les médicaments ?

Quels sont les facteurs de risque pour le patient présentant des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse ?

Facteurs de risque majeurs

Les enfants et les personnes âgées semblent présenter un risque accru pour des médicaments spécifiques. Les enfants présentent un risque accru de DILI avec l’acide valproïque et, en cas de prise d’aspirine, de syndrome de Reye. Les personnes âgées prennent souvent plusieurs médicaments, ce qui peut être associé à un risque accru de DILI. Le profil des lésions hépatiques peut également être différent, car les données suggèrent que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter un profil cholestatique ou mixte pour leurs élévations des enzymes hépatiques.

La question de savoir si le sexe féminin est un facteur de risque en soi est controversée. Bien que des études antérieures aient suggéré que les femmes étaient plus à risque, plusieurs études plus récentes suggèrent qu’il n’y a pas de différence entre les sexes en ce qui concerne la survenue des IVCI. Cependant, les données suggèrent que les femmes plus jeunes sont plus susceptibles de présenter un modèle hépatocellulaire aux élévations des enzymes hépatiques et que les femmes sont plus susceptibles d’évoluer vers une insuffisance hépatique aiguë.

Les patients ayant une hépatite B ou C chronique sous-jacente peuvent présenter un risque accru de DILI, en particulier avec la prise de certains médicaments, tels que les agents antituberculeux. La coïnfection avec l’hépatite B ou C dans le cadre du VIH peut prédisposer les patients à l’IVC. En revanche, les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) ne semblent pas présenter un risque accru de DILI, y compris avec les statines.

Le diabète semble également exposer les patients à un risque accru de DILI. Les données du Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) montrent que les patients diabétiques ont un risque plus de 2 fois supérieur de DILI.

Associations génétiques

Des facteurs de risque génétiques potentiels semblent exister pour certains patients présentant un DILI idiopathique. La variabilité génétique du système d’antigènes leucocytaires humains (HLA) a récemment été reconnue comme le facteur de risque le plus important pour l’IVCI. Des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont montré que le génotype HLA-B*5701 (rs2395029) dans les cas de DILI associés à la flucloxacilline est associé à un odds ratio de 80,6 (IC 95 % : 22,8-284,9) pour les DILI. Sur le plan clinique, malgré ce rapport de cotes élevé, compte tenu de la rareté de la flucloxacilline avec DILI, cela se traduit par un risque absolu de 1 sur 500-1000 de développer un DILI si cette mutation est identifiée.

D’autres GWAS ont trouvé un variant HLA associé au ximélagatran. Ces deux études ont ouvert la voie à de futures études pharmacogénétiques.

Quel est le bon traitement pour le patient présentant des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse ?

Gestion des patients présentant une suspicion de DILI

Exclure d’autres étiologies pour les élévations des enzymes hépatiques. Si le patient présente un modèle hépatocellulaire aux élévations des enzymes hépatiques, alors obtenir des sérologies virales pour l’hépatite A, B et C et, dans certains cas, mesurer directement la charge virale est préconisé.

Des données récentes suggèrent que l’hépatite E peut également être le coupable, et il faut également envisager de tester cette infection virale. Il faut également penser à l’hépatite auto-immune car elle peut mimer l’IVCI.

Si elle présente un tableau mixte ou cholestatique, alors l’imagerie hépatique doit également être envisagée. Il est habituel de commencer par une échographie abdominale, mais dans certains cas, l’obtention d’une IRM avec de bonnes vues du système biliaire sont justifiées.

Une fois qu’une histoire médicamenteuse approfondie est obtenue et qu’un agent suspect est identifié, ce dernier doit être immédiatement interrompu.

Préparer une biopsie du foie n’est pas toujours nécessaire.Cependant, il faut l’envisager si l’hépatite auto-immune reste dans le différentiel après le bilan.D’autres cas dans lesquels il faut envisager une biopsie du foie incluent les patients qui arrêtent l’agent offensif mais qui continuent à avoir une augmentation des tests biochimiques du foie ou une détérioration de la fonction hépatique, l’incapacité de l’ALT ou de l’AP à diminuer de 50 % ou plus après 1 à 2 mois, ou des anomalies persistantes des tests biochimiques du foie après 6 mois.S’il y a des raisons cliniques pour tenter une réexposition à l’agent suspecté, alors la biopsie du foie est également recommandée.

Une fois que l’agent offensif est arrêté et que le diagnostic a été posé, de bons soins de soutien sont essentiels. En outre, il faut envisager l’utilisation de la N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse. Les données d’une récente étude en double aveugle ont montré qu’une perfusion de 72 heures de NAC améliorait la survie sans transplantation, bien que la survie globale à 3 semaines ne soit pas améliorée. Les patients qui ont le plus bénéficié de la perfusion de NAC sont ceux qui se sont présentés au début de leur maladie avec un coma de grade I ou II. L’utilisation de stéroïdes ou d’acide ursodésoxycholique ne peut être préconisée, étant donné le peu de données cliniques positives soutenant leur utilisation.

Quel est le traitement initial le plus efficace ?

Arrêter l’agent offensif.

Liste des options thérapeutiques initiales habituelles, y compris les directives d’utilisation, ainsi que le résultat attendu du traitement.

N/A

La liste d’un sous-ensemble de thérapies de seconde ligne, y compris les directives pour le choix et l’utilisation de ces thérapies de sauvetage

N/A

La liste de celles-ci, y compris toute directive pour la surveillance des effets secondaires.

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Comment dois-je surveiller le patient présentant des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse ?

Préoccupations à long terme

La majorité des patients qui subissent des DILI auront une guérison complète. Cependant, une maladie hépatique chronique peut se développer chez 6 à 14% des patients ayant subi une IVC. Dans une étude prospective récente, 6 mois après le développement de l’IVCI, les enzymes hépatiques restaient élevées dans 14% des cas. Cela ne semble pas se traduire par des résultats cliniques fâcheux, bien que, comme l’a démontré une étude de suivi de 10 ans en Suède, le développement d’une maladie hépatique cliniquement significative était inférieur à 4 %.

Certains médicaments ont été liés au développement de l’IVCI et d’une maladie hépatique auto-immune. Ceci est typiquement caractérisé par l’apparition d’auto-anticorps de titre élevé. Les médicaments liés à ce développement comprennent :

1. Hydralazine

2. Diclofénac

3. Nitrofurantoïne

4. Minocycline

Progression vers une insuffisance hépatique aiguë

L’insuffisance hépatique aiguë (ILA) due à une DILI idiosyncrasique doit être différenciée de l’ILA induite par l’acétaminophène dans la mesure où les patients présentant une DILI idiosyncrasique ne présentent que des élévations modestes des aminotransférases sériques. Presque toutes les autres formes d’ALF, y compris celles induites par l’acétaminophène, présentent des élévations significativement plus élevées des aminotransférases sériques.

On a estimé qu’environ un quart des patients atteints d’ALF idiosyncrasique par DILI présenteront la réaction immunoallergique caractérisée précocement par une éruption cutanée, une fièvre, une éosinophilie ou une positivité aux auto-anticorps. Un grand registre clinique américain, multicentrique et prospectif de l’ALF a récemment montré que 11 % des cas d’ALF signalés étaient dus à une DILI idiosyncrasique. La classe de médicaments antimicrobiens (46 %) était la cause la plus probable de l’ALF due à l’IVCI, l’isoniazide, la nitrofurantoïne et le TMP-SMZ étant les trois médicaments les plus courants. Soixante-dix pour cent des cas étaient des femmes. La survie sans transplantation était de 27% et était prédite en fonction du degré de dysfonctionnement hépatique, typiquement évalué par le niveau de coma, l’élévation de la bilirubine et la coagulopathie.

Hépatotoxicité induite par les statines

Les statines sont l’un des médicaments les plus fréquemment prescrits dans le monde et les essais cliniques ont montré qu’elles étaient très sûres, avec moins de 3% des patients développant des élévations des aminotransférases sériques à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale. À ce jour, un total de 113 cas de DILI attribuables aux statines ont été décrits dans la littérature. En utilisant le réseau DILI des États-Unis et le registre espagnol, il apparaît que les statines représentent environ 3 % de tous les cas de DILI rapportés.

Bien que la plupart des patients se soient remis de leur maladie, certains cas évoluent vers une ALF et le décès ou la nécessité d’une transplantation hépatique. Dans la plus grande série rapportée à ce jour sur 73 cas de DILI liés aux statines en Suède, il y a eu 2 décès et 1 transplantation hépatique. En outre, les données du groupe d’étude sur l’ALF démontrent que les statines ont été impliquées comme cause de l’ALF dans 6 cas (4,5 %). Probablement en raison de leur utilisation plus fréquente, l’atorvastatine et la simvastatine ont été impliquées comme les statines les plus fréquemment associées à l’IVC. Il est intéressant de noter que l’atorvastatine est associée à des lésions hépatiques cholestatiques et la simvastatine davantage à des lésions hépatocellulaires.

Hépatotoxicité induite par l’acétaminophène (dose-dépendante)

L’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène dose-dépendante doit être suspectée lorsqu’un patient présente des aminotransférases sériques dans les milliers avec seulement de légères élévations de la bilirubine sérique. Les lésions hépatiques deviennent généralement apparentes 12 à 72 heures après l’ingestion et, en l’absence de traitement, l’insuffisance hépatique survient en 72 à 96 heures. Aux États-Unis, selon le groupe d’étude sur l’ALF, l’acétaminophène représentait 50 % de tous les cas d’ALF.

Les patients présentant une encéphalopathie et/ou une insuffisance rénale ont le plus grand risque de décès et ces patients nécessitent une prise en charge en soins intensifs et une orientation immédiate vers une unité de transplantation hépatique.

La prise en charge des patients présentant une surdose d’acétaminophène implique deux objectifs distincts :

Premièrement. Retirer tous les fragments de pilules restants afin de réduire l’absorption ultérieure du médicament. Ceci est accompli par un lavage gastrique, l’induction de vomissements avec du sirop d’ipéca et l’administration de charbon actif. Ceci devrait être institué dans les 12 à 24 premières heures pour optimiser l’efficacité.

Deuxièmement . Il faut envisager un traitement par NAC. Le nomogramme de Rumack peut être un outil utile pour décider si un patient doit être traité par la NAC. Ce nomogramme a été conçu pour évaluer la probabilité pour le patient de développer une hépatotoxicité suite à une surdose d’acétaminophène. La dose de charge initiale est de 140 mg/kg, puis de 70 mg/kg toutes les 4 heures pendant un total de 72 heures ou si l’INR est inférieur à 1,5. Alternativement, si le patient ne peut pas tolérer la p.o., il peut recevoir de la NAC par voie intraveineuse en perfusion continue selon les mêmes paramètres.

Quelles sont les preuves ?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL.  » Directive clinique de l’ACG : le diagnostic et la gestion des lésions hépatiques idiosyncrasiques induites par les médicaments « . Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Directives cliniques récemment publiées par l’ACG sur le diagnostic et la prise en charge des DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL.  » Causes, caractéristiques cliniques et résultats d’une étude prospective des lésions hépatiques induites par les médicaments aux États-Unis « . Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Cette étude du Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), parrainé par le NIH, rend compte de l’analyse prospective de 300 patients au sein des États-Unis qui ont été diagnostiqués avec DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC.  » Drug-induced liver injury : an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period « . Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Ce travail est une autre grande analyse prospective de plus de 400 cas de DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. « Hepatotoxicity associated with statins : reports of idiosyncratic liver injury post-marketing ». J Hepatol. 2011. (Les auteurs résument une collection de 12 ans d’événements indésirables liés à l’utilisation de statines en Suède. Ils ont constaté que les statines étaient associées à des DILI à un taux de 1,2/100 000 utilisateurs. Un tiers des patients présentaient une jaunisse et 3/73 (4 %) sont décédés d’une insuffisance hépatique aiguë ou ont subi une greffe du foie. L’atorvastatine était la statine la plus fréquemment rapportée (41% des cas), et elle était le plus souvent associée à un modèle cholestatique ou mixte d’élévation des enzymes hépatiques.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C.  » Relation entre la dose quotidienne de médicaments oraux et les lésions hépatiques idiosyncrasiques induites par les médicaments : recherche de signaux « . Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Cette étude a révélé que la majorité des DILI se produisent à des doses supérieures à 50 mg/jour.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. « Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events ». Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Cette étude a montré que les médicaments oraux avec un métabolisme hépatique supérieur à 50% étaient à plus haut risque de DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. « Insuffisance hépatique aiguë induite par les médicaments : résultats d’une étude prospective multicentrique américaine ». Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Ce registre américain prospectif des cas d’insuffisance hépatique aiguë montre que 11 % de tous les cas sont dus à une DILI idiosyncrasique, le plus grand nombre de cas étant attribuable aux antimicrobiens.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N.  » Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury : the influence of age and sex « . Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Les auteurs ont utilisé les données du registre espagnol prospectif pour montrer que les élévations des enzymes cholestatiques étaient associées à un âge avancé et à une prédominance masculine, alors que l’âge plus jeune et le sexe féminin étaient associés à davantage d’élévations des enzymes hépatocellulaires.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB.  » Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury « . Hepatology. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Cette étude met en évidence les problèmes de fiabilité de la RUCAM pour établir un diagnostic de DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. « The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice ». J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Les auteurs montrent qu’avec 10 ans de suivi après avoir subi unDILI, moins de 4% des patients ont développé une maladie hépatique cliniquement significative.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L.  » La N-acétylcystéine intraveineuse améliore la survie sans transplantation dans l’insuffisance hépatique aiguë nonacétaminophène au stade précoce « . Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Cette étude est un essai prospectif en double aveugle qui a évalué l’efficacité de la N-acétylcystéine dans le traitement de l’insuffisance hépatique aiguë sans acétaminophène. Les résultats démontrent que la NAC améliore la survie sans transplantation chez certains patients).