Ollessaan kirjoilla NIU:ssa Harris näytteli ensimmäisessä isossa elokuvaroolissaan koripallodraamassa Above the Rim, jossa hän näytteli Tupac Shakuria vastapäätä, ja esiintyi monissa teatterin näyttämötuotannoissa erilaisissa off-Broadway-näytelmissä. Tämän jälkeen Harris esiintyi vierailevana näyttelijänä useissa televisio- ja elokuvapaikoissa ennen kuin hän esitti legendaarista rock-kitaristia Jimi Hendrixiä Showtimen vuonna 2000 valmistuneessa elokuvassa Hendrix.
Myöhemmin samana vuonna Harris sai ensimmäisen NAACP Image Award -ehdokkuutensa kategoriasta ”Erinomainen miessivuosa elokuvassa” sekä Blockbuster Movie Award -ehdokkuuden kategoriasta ”Suosikki miessivuosa elokuvassa” roolisuorituksestaan elokuvassa Muistakaa Titaanit (Remember the Titans) esittämässään roolisuorituksessa Julius ”Iso-Ju” Campbell. Vuonna 2002 hän näytteli Dame Dashin tuottamassa kulttiklassikkoelokuvassa Paid in Full, joka perustuu tositarinaan kolmesta Harlemin huumediileristä ja jossa Harris näytteli tosielämän pomo Azie Faisonia.
Hän näytteli Avon Barksdalea, joka perustui löyhästi tosielämän Nathan Barksdaleen, HBO:n alkuperäissarjan The Wire kolmella ensimmäisellä kaudella sekä yhden jakson viidennellä kaudella. Hän tuotti myös oman debyyttialbuminsa Beautiful Wonderful, joka oli tarkoitus julkaista vuonna 2005.
Kesäkuussa 2008 ohjaaja Martin Guigui paljasti, että Harris oli valettu Nate ”Sweetwater” Cliftonin rooliin elokuvassa Sweetwater, joka kertoo NBA:n ensimmäisestä mustasta pelaajasta. Maaliskuussa 2018 se on yhä esituotannossa.
Vuonna 2009 Harris näytteli elokuvassa Just Another Day menestyvää fiktiivistä räppäriä nimeltä A-maze. Elokuvan keskiössä on nuoren nousevan räppärin ja vanhemman, huipullaan olevan räppärin välinen yhteenotto, ensin mainittua näyttelee Jamie Hector (jonka hahmolla Marlo Stanfieldillä oli samankaltainen rooli suhteessa Harrisin hahmoon The Wire -elokuvassa).
Vuonna 2012 Harris kertoi ESPN:n 30 for 30 -elokuvan Benji. Samana vuonna hän esitti myös Harold ”Mitch” Mitchiä Tennessee Williamsin kirjoittaman A Streetcar Named Desire -elokuvan Broadway-elvytyksessä; Blair Underwoodin, Nicole Ari Parkerin ja Daphne Rubin-Vegan rinnalla.
Vuonna 2015 hän yhdistyi uudelleen The Wire -näyttelijän Michael B. Jordanin kanssa Rocky-franchisingin viimeisimmässä Creed-elokuvassa, ja replikoi roolinsa sen jatko-osassa.