Trial Design and Oversight
Tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin pregabaliinia lumelääkkeeseen iskiaskivun hoidossa. Tutkimus toteutettiin Consolidated Standards of Reporting Trials -ohjeiden mukaisesti.19 Tutkimusprotokolla20 ja tilastollinen analyysisuunnitelma21 on julkaistu aiemmin, ja ne ovat saatavilla tämän artikkelin koko tekstin yhteydessä osoitteessa NEJM.org. Eettisen hyväksynnän tutkimukselle myönsi Sydneyn yliopiston ihmistutkimuksen eettinen komitea. Kirjoittajat vastaavat tietojen oikeellisuudesta ja täydellisyydestä sekä siitä, että tutkimus noudatti tutkimussuunnitelmaa. Tutkimuksen käynnistivät tutkijat, ja sen rahoitti Australian kansallinen terveys- ja lääketieteellinen tutkimusneuvosto (National Health and Medical Research Council of Australia). Pfizer Australia toimitti pregabaliinikapselit ja vastaavat lumelääkekapselit maksutta ja tarkisti käsikirjoituksen ennen sen toimittamista; Pfizer Australia ei osallistunut muulla tavoin tutkimuksen toteuttamiseen tai raportointiin. Tutkijat säilyttivät täyden itsenäisyyden tutkimuksen suunnittelussa, toteutuksessa ja raportoinnissa.
Kelpoisuus ja rekrytointi
Potilaat, jotka kävivät tutkimusklinikalla avohoidossa Australiassa Uudessa Etelä-Walesissa keskivaikean tai vaikean iskiasvaivan vuoksi, otettiin mukaan tutkimukseen. Potentiaalisia osallistujia saattoivat seuloa myös kliinikot, jotka eivät osallistuneet tutkimukseen (esim. fysioterapeutit), ja heidät ohjattiin sitten tutkimusklinikalle. Iskias määriteltiin tässä tutkimuksessa polven alapuolelle toiseen jalkaan säteileväksi kivuksi, johon liittyy hermojuuren tai selkäydinhermon vaurioituminen, jonka osoitti vähintään yksi seuraavista kliinisistä piirteistä: dermatomaalinen säärikipu, myotomaalinen heikkous, sensoriset puutteet tai heikentynyt refleksi tutkimuksen kliinikon määrittelemällä tavalla. Kelpoisuuskriteereihin kuuluivat myös ajankohtainen iskiasjakso, joka oli kestänyt vähintään yhden viikon ja enintään yhden vuoden, jalkakipu, joka oli ollut vähintään kohtalaisen voimakasta tai joka oli aiheuttanut vähintään kohtalaista haittaa päivittäisille toiminnoille edellisen viikon aikana (mitattuna Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey -kyselylomakkeen22 kohtien 7 ja 8 muutoksilla), vähintään 18 vuoden ikä ja joko riittävä englannin kielen taito tai tulkkauspalvelujen saatavuus, jotta osallistuja pystyi osallistumaan tutkimukseen.
Potilaat suljettiin pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä oli tunnettu tai epäilty vakava selkärangan patologinen tila (esim, cauda equina -oireyhtymä); jos he olivat raskaana, imettivät tai suunnittelivat raskautta (miehet ja naiset) tutkimuksen ensimmäisten 8 viikon aikana; jos he harkitsivat tai suunnittelivat selkärankaleikkausta tai muuta toimenpidettä (esim, glukokortikoidi-injektio) iskiaksen vuoksi tutkimuksen ensimmäisten 8 viikon aikana; jos heillä oli vasta-aiheita pregabaliinille; jos he käyttivät lääkitystä neuropaattiseen kipuun, epilepsialääkkeitä, masennuslääkkeitä tai rauhoittavia lääkkeitä eivätkä voineet lopettaa tällaisten lääkkeiden ottamista; tai jos heillä oli vakava masennus tai itsemurha-ajatuksia (pistemäärä potilaan terveyskyselylomakkeessa 23 ≥ 20 tai pistemäärä 2 tai 3 kyselylomakkeen kysymykseen 9). Koulutetut tutkimuslääkärit selittivät tutkimuksen kullekin potilaalle, saivat jokaiselta potilaalta kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, ilmoittivat tutkimusryhmälle, että potilaat oli otettu mukaan, ja antoivat potilaalle pregabaliinia tai lumelääkettä.
Satunnaistaminen ja sokeuttaminen
Satunnaistamisaikataulu luotiin riippumattoman tutkijan toimesta tietokoneella johdetun satunnaislukusarjan avulla. Pregabaliinikapselit ja vastaavat lumelääkekapselit pakattiin valkoisiin, läpinäkymättömiin, sinetöityihin pakkauksiin keskusapteekissa satunnaistamisaikataulun mukaisesti, minkä jälkeen ne toimitettiin tutkimuksen kliinikoille. Kaikki tutkimushenkilökunta, tilastotieteilijät, tutkimusklinikoiden lääkärit ja potilaat eivät olleet tietoisia tutkimusryhmäjaosta rekrytoinnin, tiedonkeruun ja analyysin aikana.
Tutkimusohjelma ja -menettelyt
Tutkimusohjelma koostui pregabaliinista tai lumelääkkeestä sekä lääketieteellisestä neuvonnasta (esim, neuvoja potilaille välttää vuodelepoa ja pysyä aktiivisena sekä vakuuttelua oireiden syystä ja siitä, että oireet yleensä vähenevät ajan myötä).24 Kukin potilas sai enintään yhdeksän viikoittaista konsultaatiota tutkimusklinikan lääkärin kanssa aloittaakseen määrätyn hoidon, seuratakseen edistymistä ja säätääkseen pregabaliinin tai lumelääkkeen annosta tutkimuksen ensimmäisten kahdeksan viikon aikana. Aloitusannos oli 150 mg pregabaliinia päivässä (75 mg kahdesti päivässä) tai vastaava lumelääke. Annosta säädettiin enintään 600 mg:aan vuorokaudessa (300 mg kahdesti vuorokaudessa) riippuen potilaan edistymisestä ja haittavaikutuksista kullakin annostasolla tutkimuksen kliinikon arvioimana. Normaalissa tutkimushoidossa annosta suurennettiin viikoittain kolmen viikon ajan 150 mg:n aloitusannoksesta 300 mg:aan päivässä, sitten 450 mg:aan päivässä ja sen jälkeen ylläpitovaiheeseen, joka aloitettiin 600 mg:n annoksella päivässä neljän viikon ajan; tämän jälkeen annosta pienennettiin asteittain yhden viikon aikana ja hoito lopetettiin. Jos jalkakivun riittävästä vähenemisestä (esim. jalkakipu, joka arvioitiin arvolla 0 tai 1 vähintään 72 tunnin ajan) raportoitiin ennen 8 viikon jakson päättymistä, annoksen pienentäminen ja sen jälkeinen tutkimushoidon lopettaminen saattoi tapahtua aikaisemmin.
Potilaat saattoivat saada lisälääkehoitoa, jos tutkimusklinikan lääkäri katsoi sen sopivaksi. Tällaiseen hoitoon saattoi kuulua fysioterapiaa, ja siihen saattoi kuulua myös muita kipulääkkeitä (lukuun ottamatta liitännäiskipulääkkeitä), jotka olisi mieluiten määrättävä Maailman terveysjärjestön kipuportaiden mukaisesti.25 Tutkimusklinikoita pyydettiin olemaan määräämättä tiettyjä lääkkeitä (epilepsialääkkeitä, selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä, serotoniini-norepinefriinin takaisinoton estäjiä, trisyklisiä masennuslääkkeitä, paikalliskäyttöön annettavaa lidokaiinia ja bentsodiatsepiineja) tai suunnittelematta toimenpidehoitoa. Jos tällaisten lääkkeiden tai toimenpiteiden käyttö oli väistämätöntä, potilaat saivat lopettaa pregabaliinin tai lumelääkkeen käytön, mutta he saattoivat jäädä tutkimukseen.
Tulokset ja tiedonkeruu
Ensisijainen päätetapahtuma oli jalkakivun voimakkuuden keskimääräinen pistemäärä edellisen 24 tunnin aikana (numeerisella kipua luokittelevalla asteikolla 0:sta 10:een, jossa 0 merkitsi ei kipua ja 10 pahinta mahdollista kipua; kliinisesti merkittävä ero, 1,5 pistettä), arvioituna kahdeksan viikon kohdalla; jalkakivun voimakkuuspistemäärää arvioitiin myös viikolla 52, joka oli toissijainen ajankohtakohta ensisijaisen päätetapahtuman kannalta. Toissijaisia tuloksia olivat invaliditeetin laajuus mitattuna Roland Disability Questionnaire for Sciatica -kyselylomakkeella (pistemäärät vaihtelevat 0:sta 23:een, ja korkeammat pistemäärät merkitsevät suurempaa invaliditeettia); kliinisesti merkittävä ero, 3 pistettä), selkäkivun voimakkuus (asteikolla 0-10, korkeammat pisteet merkitsevät suurempaa kipua), koettu kokonaisvaikutus (nykyiset oireet verrattuna lähtötilanteeseen asteikolla -5-0 , +5 ), elämänlaatu mitattuna Short Form Health Survey 12, versio 2 -lomakkeella (asteikolla 0-100, korkeammat pistemäärät merkitsevät parempaa elämänlaatua), poissaolot työpaikalta ja terveydenhuollon käyttö (i.e., terveyspalvelujen ja lääkkeiden käyttö).
Tietoja kerättiin vakavista haittatapahtumista ja haittavaikutuksista. Vakavaksi haittatapahtumaksi määriteltiin mikä tahansa haittatapahtuma tai -reaktio syy-yhteydestä riippumatta, joka johti kuolemaan, oli hengenvaarallinen, vaati sairaalahoitoa tai jota pidettiin merkittävänä lääketieteellisenä tapahtumana. Muita kerättyjä tietoja olivat demografiset perustiedot, PainDETECT-pistemäärä neuropaattisen kivun seulomiseksi,26 tyytyväisyys tutkimushoitoon, tutkimushoidon määrättyjen annosten noudattaminen ja tietoisuus tutkimusryhmään kuulumisesta (potilaita pyydettiin ilmoittamaan, mihin tutkimusryhmään he uskoivat tulleensa). Tulokset arvioitiin viikoilla 2, 4, 8 (ensisijaisen tuloksen ensisijainen ajankohta), 12, 26 ja 52 (ensisijaisen tuloksen toissijainen ajankohta) joko ottamalla koulutetut tutkijat puhelimitse yhteyttä potilaisiin tai käyttämällä kyselylomakkeita, jotka potilaat täyttivät suoraan suojatun verkkotietokannan kautta.
Statistinen analyysi
Määritimme, että tarvitaan vähintään 204 potilaan otos (102 potilasta ryhmää kohti), jotta tutkimuksella olisi 90 %:n teho havaita kliinisesti merkitsevä 1,5 pisteen ero ryhmien välillä jalkakivun voimakkuuden pistemäärässä 10-pisteisellä numeerisella kipua luokittelevalla asteikolla viikolla 8 ja kliinisesti merkitsevä kliinisesti merkitsevä 3 pisteen ero ryhmien välillä 23:sta toimintakyvyttömyyden laajuudessa Rolandin invaliditeettikyselylomakkeella21 viikolla 8. Jalkakivun voimakkuuspistemäärää ja invaliditeetin laajuutta koskeviin oletuksiin kuuluivat kaksipuolinen alfataso 0,05 ja keskimääräinen keskihajonta 2,5 pistettä.27 Arvioitu otoskoko sallisi myös 10 prosentin vetäytymisprosentin ja 20 prosentin sitoutumattomuuden tutkimushoitoon.
Kaksi tilastotieteilijää tekivät analyysit toisistaan riippumattomasti jakamalla ne näennäisryhmiin, ja analyysit perustuivat intent-to-treat-periaatteeseen. Kahden puolen P-arvojen, jotka olivat alle 0,05, katsottiin osoittavan tilastollista merkitsevyyttä. Ensisijainen päätetapahtuma analysoitiin käyttämällä toistettujen mittausten lineaarisia sekamalleja, jotka sisälsivät kaikki satunnaistamisen jälkeen raportoidut säärikipupisteet ja joiden kovariaattina olivat lähtötilanteen säärikipupisteet ja säärikivun kesto. Oikaistut keskiarvoerot testattiin viikolla 8 (ensisijaisen lopputuloksen ensisijainen ajankohta) ja viikolla 52 (ensisijaisen lopputuloksen toissijainen ajankohta). Potilaan sisäiset korrelaatiot mallinnettiin käyttämällä yhdistelmäsymmetristä kovarianssimatriisia. Samanlaisia analyysejä sovellettiin toissijaisiin lopputuloksiin, joita olivat työkyvyttömyyden laajuus, selkäkivun voimakkuus, koettu kokonaisvaikutus ja elämänlaatu. Sopeuttamattomat keskiarvot ja keskihajonnat laskettiin ensisijaiselle lopputulokselle ja toissijaisille lopputuloksille, jotka olivat työkyvyttömyyden laajuus, selkäkivun voimakkuus, koettu kokonaisvaikutus ja elämänlaatu.
Työstä poissaolot ja terveydenhuollon käyttö laskettiin kumulatiivisena työtuntien lukumääränä ja raportoitujen terveydenhuoltopalveluiden kumulatiivisena lukumääränä lähtötilanteen ja viikon 52 välisenä aikana, ja niitä analysoitiin kovarianssianalyysin avulla siten, että jalka- ja säärikivun kesto sovitettiin pois lähtötilanteesta. Lääkkeiden käyttö (lukuun ottamatta tutkimushoitoa) laskettiin niiden potilaiden prosenttiosuutena, jotka ilmoittivat käyttävänsä vähintään yhtä lääkettä jalkakipuunsa, ja sitä verrattiin tutkimusryhmien välillä Fisherin tarkalla testillä. Vakavien haittatapahtumien ja haittatapahtumien määrä ja esiintyvyys raportoitiin kuvailevasti, ja niiden potilaiden prosenttiosuuksia kussakin tutkimusryhmässä, joilla oli vähintään yksi haittatapahtuma, verrattiin Fisherin tarkalla testillä. Demografiset ja kliiniset ominaisuudet lähtötilanteessa, tutkimushoidon noudattaminen, arvio tietoisuudesta tutkimusryhmään kuulumisesta ja tyytyväisyys tutkimushoitoon raportoitiin kuvailevasti. Moninkertaisia imputaatioita ei tarvittu, koska alle 10 % ensisijaisen tuloksen tiedoista puuttui.
Erimmäisen tuloksen ja toissijaisten tulosten (työkyvyttömyyden laajuus, selkäkivun voimakkuus, koettu kokonaisvaikutus ja elämänlaatu) herkkyysanalyysit suoritettiin toistetun mittauksen lineaarisilla malleilla, joissa käytettiin heterogeenista yhdistelmäsymmetriaa ja tilavoimakovarianssia. Alaryhmäanalyysillä arvioitiin, oliko lähtötilanteessa PainDETECT-kyselylomakkeen avulla tunnistettujen neuropaattisen kivun piirteiden esiintyminen hoidon vaikutusta muokkaava tekijä. Yksityiskohtaiset tilastolliset menetelmät on esitetty julkaistussa tilastollisessa analyysisuunnitelmassa.21 Post hoc -analyyseihin sisältyi sukupuolen lisääminen kovariaattina päämalliin ja työstä poissaolon analysointi vain niiden potilaiden osalta, jotka olivat olleet työssäkäyviä lähtötilanteessa. Analyysit tehtiin SAS-ohjelmiston versiolla 9.4 (SAS Institute).