Miltä näyttää terve metsä? Näennäisesti kukoistava, vehreä erämaa voi kätkeä sisäänsä merkkejä saastumisesta, taudeista tai vieraslajeista. Vain ekologi voi havaita ongelmat, jotka voivat vaarantaa koko ekosysteemin hyvinvoinnin pitkällä aikavälillä.
Mikrobiomitutkijat kamppailevat saman ongelman kanssa. Häiriöt ihmisen suolistossa elävien mikrobien yhteisössä voivat vaikuttaa monien sairauksien riskiin ja vakavuuteen. Monet tutkijat ovatkin ryhtyneet ansioituneiksi bakteerien luonnontieteilijöiksi, jotka pyrkivät luetteloimaan näiden mikrobiyhteisöjen hätkähdyttävää monimuotoisuutta. Jokaisen ihmisen suolistossa elää noin 500-1 000 bakteerilajia sekä määrittelemätön määrä viruksia, sieniä ja muita mikrobeja.
DNA-sekvensointitekniikan nopea kehitys on nopeuttanut näiden bakteerien tunnistamista, minkä ansiosta tutkijat voivat laatia ”kenttäoppaita” ihmisen suolistossa elävistä lajeista. ”Alamme saada käsityksen siitä, keitä toimijat ovat”, sanoo Jeroen Raes, bioinformatiikan asiantuntija VIB:ssä, biotieteiden instituutissa Gentissä, Belgiassa. ”Mutta ’pimeää ainesta’ on vielä paljon.”
Tällä hetkellä näistä kenttäoppaista on vain vähän hyötyä terveen mikrobiomin erottamisessa epäterveestä. Osa ongelmaa on näennäisesti terveiden ihmisten mikrobiomien väliset mahdollisesti valtavat erot. Nämä erot johtuvat monimutkaisesta ympäristö-, geneettisten ja elämäntapatekijöiden yhdistelmästä. Tämä tarkoittaa, että suhteellisen pienillä eroilla voi olla suhteettoman suuri merkitys määriteltäessä, onko henkilö suhteellisen terve vai onko hänellä kohonnut riski sairastua diabeteksen kaltaisiin sairauksiin. Näiden erojen kliinisten vaikutusten ymmärtäminen on myös haasteellista, kun otetaan huomioon näiden mikrobien ja niiden isännän väliset laajat vuorovaikutussuhteet sekä yksilön elinolosuhteet. ”Yhden ihmisen terve mikrobiomi ei välttämättä ole terve toisessa kontekstissa – se on hankala käsite”, sanoo Ruth Ley, mikrobiologian ekologi Max Planck Institute for Developmental Biology -instituutissa Tübingenissä, Saksassa.
Leyn kaltaiset tutkijat pyrkivät ymmärtämään paremmin niitä voimia, jotka muokkaavat ihmisen suolistomikrobiomia – sekä nykyaikana että evoluutiohistorian aikana. Esiin nouseva kuva osoittaa, että vaikka ei ole olemassa yhtä ainoaa tervettä mikrobiomia, elintavoillamme on runsaasti mahdollisuuksia häiritä näiden monimutkaisten kommenssiyhteisöjen asianmukaista toimintaa. Ymmärtääkseen, miten näiden ekosysteemien hajoaminen aiheuttaa sairauksia, tutkijoiden on siirryttävä mikrobien kenttäoppaita pidemmälle ja ryhdyttävä analysoimaan, miten nämä lajit ovat vuorovaikutuksessa isäntiensä ja toistensa kanssa.
Äidin ensimmäinen lahja vastasyntyneelle on terveellinen mikrobien kirjo. Osa mikrobeista siirtyy eteenpäin imetyksen ja ihokontaktin kautta, mutta monet mikrobit hankitaan synnytyskanavan läpi kulkiessa. Tämä tarkoittaa, että jos vauva synnytetään keisarileikkauksella, hän saattaa jäädä ilman arvokasta bakteerien aloituspakkausta. Koska lapsen varhaisimmat vuodet muodostavat yleensä suolistoyhteisön koostumuksen, joka säilyy koko aikuisuuden ajan, tästä johtuvilla häiriöillä voi olla vakavia pitkän aikavälin terveysvaikutuksia. ”Kun nämä pikkulapset kasvavat, heillä on suurempi riski lihavuuteen ja nykyaikaisiin vitsauksiin, kuten diabetekseen, allergioihin ja astmaan”, sanoo Maria Gloria Dominguez-Bello, mikrobiologi Rutgersin yliopistosta New Brunswickissa, New Jerseyssä. Pienessä kliinisessä tutkimuksessa hänen työryhmänsä havaitsi, että keisarinleikkauksella synnyttäneiden vastasyntyneiden pyyhkiminen äidin synnytyskanavasta peräisin olevilla nesteillä voisi auttaa lieventämään osan menetetystä mikrobien monimuotoisuudesta1. Käynnissä on useita laajempia tutkimuksia, joissa arvioidaan pidemmän aikavälin terveyshyötyjä.
Ympäristöaltistukset varhaisessa iässä vaikuttavat myös voimakkaasti lapsen mikrobiomiin. Kalifornian yliopistossa San Franciscossa työskentelevä mikrobiomitutkija Susan Lynch on tutkinut yhteyksiä lapsuuden aikaisten ympäristötekijöiden ja myöhemmän allergioiden ja astman kehittymisriskin välillä. Hänen havaintonsa osoittavat, että uusien vanhempien ei pitäisi pelätä pientä likaa – tai turkkia. Seurattuaan lähes 1 200 pikkulapsen kohorttia Lynch ja hänen kollegansa havaitsivat, että koira saattaa olla vauvan paras ystävä hengitystiesairauksien välttämisessä2. ”Ainoa tekijä, joka erotti korkean ja matalan riskin ryhmät toisistaan, oli koiran omistus”, Lynch sanoo. Hän sanoo, että koirat (ja vähemmässä määrin kissat) ”lisäävät bakteerien monimuotoisuutta ja vähentävät sienten monimuotoisuutta taloissa, joissa näitä vauvoja kasvatetaan”. Tämä havainto on linjassa muiden tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että maaseudulla tai maatilalla kasvaminen saattaa tuottaa rikkaamman suolistomikrobiomin, joka vähentää tulehduksellisten hengitystiesairauksien riskiä suhteessa kaupunkimaisemmissa ympäristöissä kasvaneisiin lapsiin.
Jossain vaiheessa lapsuutta suolistomikrobiomin koostumus lakkaa yleensä muuttumasta – tosin tarkalleen ottaen on epäselvää, milloin. Vuonna 2012 tehdyssä tutkimuksessa tutkittiin Malawissa, Venezuelassa ja Yhdysvalloissa asuvien henkilöiden suolistomikrobeja, ja siinä havaittiin silmiinpistävä kuvio3. ”Kolmeen ikävuoteen mennessä vauvoja ei voi enää erottaa aikuisista”, sanoo Dominguez-Bello, joka oli artikkelin toinen kirjoittaja. Hän huomauttaa kuitenkin, että on myös todisteita siitä, että mikrobiomi pysyy jonkin verran muuttuvana tämän jälkeen. Selvää on, että aikuisuuteen mennessä tämä ekosysteemi saavuttaa tasapainotilan. ”Se on hyvin vakaa”, sanoo Eran Segal, laskennallinen biologi Weizmann Institute of Sciencessä Rehovotissa, Israelissa. ”Näemme muutoksia, mutta näytät silti enimmäkseen samanlaiselta, jopa monien vuosien ajan.”
Joitakin aikuisiässä nähtävistä muutoksista ohjaavat ympäristö ja elämäntavat. Vuonna 2018 tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 1046 Israelissa asuvaa etnisesti erilaista aikuista, Segal osoitti mikrobien eroja, joilla ei ollut juurikaan tekemistä etnisyyden kanssa4. ”Ympäristövaikutukset voivat selittää 20-25 prosenttia mikrobiomin vaihtelusta”, Segal sanoo. Lääkkeet ovat ilmeinen häiriöiden lähde, ja antibiootit – joita käytetään joko tarkoituksellisesti infektioiden torjumiseksi tai tietämättään jalostetuissa elintarvikkeissa – voivat vaikuttaa merkittävästi mikrobistoon. Myös lääkkeet, joilla ei ole selvää roolia bakteerien hallinnassa, voivat aiheuttaa häiriöitä. Raes huomauttaa, että eräässä suuressa eurooppalaisessa mikrobiomitutkimuksessa diabeteslääkkeen metformiinin odottamattomat vaikutukset sotkivat mikrobistoa5.
Ruokavalio on myös voimakas ulkoinen vaikuttaja, vaikka sen tarkat vaikutusmekanismit ovat edelleen epäselviä. Eräässä vuonna 2018 tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että Thaimaasta Yhdysvaltoihin tulleiden maahanmuuttajien suolistofloorassa tapahtui silmiinpistävää ”länsimaistumista” – muutos, joka ainakin osittain johtui yhdysvaltalaisen ruokavalion omaksumisesta6.
Moderniin sopeutuminen
Taimaasta tulleilla maahanmuuttajilla havaittuihin muutoksiin liittyi kohonnut lihavuuden riski. Tutkimuksessa ei todettu syy-yhteyttä, mutta tulokset ovat sopusoinnussa yhä suositumman hypoteesin kanssa, jonka mukaan kaupungistuminen – ja nykyaikainen elämä ylipäätään – saattaa olla erittäin häiritsevää ihmisen ja hänen mikrobiensa välille kehittyneelle tiiviille suhteelle. ”Olemme lähteneet siitä oletuksesta, että terveen ihmisen länsimainen mikrobiomi on terve mikrobiomi”, sanoo mikrobiologi Justin Sonnenburg Stanfordin yliopistosta Kaliforniasta. Sen sijaan hän ja muut uskovat, että ruokavalion, antimikrobisten varotoimien ja yleisen hygienian risteytyminen johtaa suolistoyhteisön karsimiseen, ja että tämä häiriö saattaa osaltaan vaikuttaa teollistuneiden yhteiskuntien kohonneeseen kroonisten sairauksien riskiin. ”Tämä länsimaisen ruokavalion ja köyhdytetyn mikrobiomin yhdistelmä on todennäköisesti johtanut kytevään tulehdustilaan”, Sonnenburg sanoo.
Monissa tutkimuksissa on havaittu jyrkkä ero kaupunkiväestön ja perinteistä agraari- tai metsästäjä-keräilijä-elämäntapaa harjoittavien alkuperäisväestöjen mikrobiston välillä, jotka muistuttavat läheisemmin varhaisten esi-isiemme elämäntapaa. Nämä erot näyttävät johtuvan pääasiassa bakteerien monimuotoisuuden vähenemisestä, mikä saattaa liittyä kuitujen puutteeseen länsimaisessa ruokavaliossa. Tansaniassa asuva metsästäjä-keräilijäpopulaatio Hadza syö Sonnenburgin mukaan 100-150 grammaa ravintokuitua päivässä – kymmenen kertaa enemmän kuin tavallinen yhdysvaltalainen. Tämän seurauksena kuitua sulattavia bakteereja, kuten Prevotella-sukuun kuuluvia bakteereja, jotka voivat muodostaa jopa 60 prosenttia suolistomikrobiomista ei-länsimaisissa väestöissä, on paljon vähemmän Yhdysvalloissa. Sonnenburgin työryhmä on osoittanut, miten nämä muutokset voivat vakiintua väestöön muutamassa sukupolvessa7. Hiiret, jotka oli kolonisoitu ihmisen mikrobistolla ja joita ruokittiin vähäkuituisella ruokavaliolla, menettivät mikrobilajeja, jotka säilyivät runsaskuituista ruokavaliota syövillä hiirillä. Kun vähäkuituisen ruokavalion saaneiden hiirten jälkeläisille annettiin runsaskuituista ruokavaliota, lajikato oli palautuva, mutta neljän sukupolven jälkeen puuttuvat bakteerit olivat kadonneet lopullisesti.
Koiran kasvattaminen talossa lisää lasten altistamien bakteerien monimuotoisuutta.Credit: Rachael Porter/Getty
Illinoisin Evanstonissa sijaitsevassa Northwestern-yliopistossa työskentelevä antropologi Katherine Amato on yrittänyt päästä ihmisen terveen mikrobiomin evolutiiviseen juureen tutkimalla kädellisiä ja jäljittämällä ihmisen elintapojen ja fysiologian muutosten vaikutuksia. Amato sanoo, että kädellislajien mikrobiomin koostumuksen samankaltaisuudet liittyvät läheisesti niiden evolutiiviseen sukulaisuuteen. Vuonna 2019 tehdyssä vertailevassa analyysissä Amato kuitenkin havaitsi, että ihmisen mikrobiston komponentit (erityisesti ei-teollistuneissa yhteiskunnissa elävien ihmisten mikrobit) eivät vastanneet lähimpien sukulaistemme – ihmisapinoiden, simpanssien ja bonobojen – mikrobeja niin tarkasti kuin odotettiin8. Sen sijaan mikrobisto muistutti silmiinpistävästi paviaanien mikrobistoa – kaukaisemman sukulaislajin mikrobistoa, jonka elämäntapa muistuttaa enemmän varhaisten ihmisten elämäntapaa. ”Useimmat ihmisapinat elävät sademetsissä ja syövät hedelmäistä ruokavaliota”, Amato sanoo, ”mutta meillä on tapana ajatella esi-isiemme eläneen avoimilla metsäalueilla tai savanneilla ja syöneen kaikkiruokaista ruokavaliota – kuten paviaanit”. Tämä viittaa siihen, että ruokavalio- ja ympäristötekijöillä on ollut merkittävä rooli ihmisen mikrobiomin muotoutumisessa.
Ley uskoo, että mikrobiomi tarjoaa tehokkaan mekanismin nopeaan sopeutumiseen elämäntapamuutoksiin – ainakin suhteessa evoluution tavanomaiseen jäätävään tahtiin. Hänen ryhmänsä onkin löytänyt todisteita mikrobiomin sopeutumisesta vastauksena laktoosin sietokyvyn kehittymiseen9 ja runsaasti tärkkelystä sisältävän ruokavalion ruuansulatukseen – geneettisiin sopeutumisiin, jotka ovat syntyneet vain tietyissä populaatioissa noin 10 000 viime vuoden aikana. Mutta jos muutokset tapahtuvat nopeasti, kuten viime vuosisatojen aikana tapahtunut nopea teollistuminen on osoittanut, historiallisesti terveestä isännän ja mikrobiomin välisestä suhteesta voi tulla epäsopiva, kun lajit, joihin elimistö on saattanut kehittyä luottamaan, häviävät. ”Antibiootit ja hygienia ovat olleet avainasemassa tartuntatautien hallinnassa”, Dominguez-Bello sanoo, ”mutta niillä on ollut sivullisia, tahattomia seurauksia, jotka vahingoittavat hyviä mikrobejamme.”
Metsän näkeminen
Vaikka tutkijat ovatkin saaneet paremman ymmärryksen siitä, miltä ihmisen suolistomikrobiomit näyttävät, he kamppailevat vieläkin sen määrittelemisessä, mitkä osatekijät ovat välttämättömiä hyvinvointimme kannalta. Yksi ongelma on se, että aineistoja on aivan liian vähän, jotta tutkijat voisivat vetää tilastollisesti vankkoja yhteyksiä mikrobiomin ja terveyden tai sairauden välille. Segal vertaa sitä ihmisen genomiin – vasta kun saatavilla oli monia korkealaatuisia sekvenssejä, se alkoi tarjota kliinistä arvoa. ”Tähän päivään mennessä on luultavasti 30 miljoonaa ihmistä, joiden genomi on sekvensoitu, kun taas mikrobiomista on julkisesti saatavilla noin 10 000 näytettä”, hän sanoo.
Tätä ongelmaa pahentaa mikrobiomitietojen maantieteellinen vääristymä. Lukuun ottamatta kourallista tutkimuksia valituista ryhmistä, kuten hadzoista, suurin osa tiedoista on peräisin Yhdysvalloista, Euroopasta ja Kiinasta. ”Tiedämme hyvin vähän mikrobiomin vaihtelusta Afrikassa, Kaakkois-Aasiassa ja Etelä-Amerikassa”, Raes sanoo. Tämä tietovaje on erityisen tärkeä, kun halutaan ymmärtää teollistuneessa maailmassa esiintyvän ”puuttuvien mikrobien” ongelman laajuutta.
Laajempi ja globaalimpi aineisto antaisi paremman lähtökohdan ymmärtää laajasti, miltä terveen ihmisen normaali mikrobiomi voi näyttää – ja helpottaisi siten sairauksiin liittyvien häiriöiden tunnistamista. Tutkijoiden on kuitenkin myös siirryttävä pidemmälle kuin tutkimuksissa, joissa vain arvioidaan korrelaatiota tietyn mikrobin esiintymisen tai puuttumisen perusteella terveessä yksilössä tai henkilöllä, jolla on sairaus tiettynä ajankohtana.
Nyt on olemassa useita monivuotisia pitkittäistutkimuksia, joissa seurataan sekä monien yksilöiden terveyttä että mikrobiomin koostumusta pitkien ajanjaksojen ajan. Esimerkiksi kanadalaisessa Healthy Infant Longitudinal Development -tutkimuksessa seurataan yli 3400 lasta viiden vuoden ajan ja pyritään tunnistamaan tekijöitä, jotka vaikuttavat astman ja allergioiden kaltaisiin sairauksiin. ”Jos näemme, että mikrobiomin muutos edeltää kliinistä muutosta, voimme ehkä todeta syy-yhteyden”, Segal sanoo. Tällaiset mallit antaisivat lääkäreille enemmän luottamusta diagnoosituloksen tai toimenpiteen mahdolliseen arvoon, ja ne olisivat korvaamattomia tutkittaessa mikrobiomin osuutta kroonisiin sairauksiin, jotka ilmenevät vähitellen, kuten diabetekseen.
Tutkijat ovat myös tekemässä bakteerilaskentojaan yksityiskohtaisemmiksi. Varhaisia mikrobiomitutkimuksia rajoitti se, että tutkijat pystyivät kasvattamaan laboratoriossa vain kapea-alaisia suolistolajeja. Mutta sekvensoinnin kustannusten romahtaminen on mahdollistanut yksityiskohtaisten tilannekuvien ottamisen ulostemikrobeista uutetusta DNA:sta. Tutkijat voivat nyt mennä lajitasoa pidemmälle ja tunnistaa bakteerikantoja ja jopa näiden kantojen genomivariantteja. Esimerkiksi Sonnenburg käyttää tätä lähestymistapaa etsiessään mutaatioita, jotka saattavat vaikuttaa eri suolistomikrobien metaboliseen aktiivisuuteen tai ravitsemuksellisiin mieltymyksiin.
Monet mikrobit luiskahtavat kuitenkin edelleen verkon läpi. Mikrobiomianalyysin vakiomenetelmät suosivat bakteerien tunnistamista, eivätkä ne ole yhtä hyviä muiden yleisten suolistomikro-organismien tunnistamisessa. ”Näemme aineistossamme harvoin sienien merkkejä, mutta tiedämme, että niitä on olemassa”, Lynch sanoo. ”Ja tiedämme, että ne vaikuttavat mikrobiomin ja isännän väliseen kokonaisvuorovaikutukseen.” Vaihtoehtoiset mikrobiomin analyysitekniikat tarjoavat kiertotien. Esimerkiksi keräämällä ja analysoimalla RNA:ta DNA:n sijasta tutkijat voivat tallentaa geeniekspression muutoksia, jotka voivat paljastaa toimintahäiriöitä näennäisesti normaaleissa suolistolajeissa. ”Täydellisen hyvännäköinen mikrobiomi saattaa tehdä asioita, jotka eivät ole terveitä”, Ley sanoo. Muut tutkijat turvautuvat metabolomisiin tekniikoihin – mikrobiominäytteessä tuotettujen eri biomolekyylien kattavaan kemialliseen analyysiin. Näin tutkijat voivat salakuunnella, miten mikrobit kommunikoivat keskenään ja isäntäsolujensa kanssa. ”Nämä molekyylit ovat lopputuotteita”, Lynch sanoo. ”Siitä on kyse, kun yritetään määritellä terveen mikrobiomin biomarkkereita.” Hänen laboratorionsa on saavuttanut merkittäviä edistysaskeleita tällaisten lähestymistapojen avulla, mukaan lukien 12,13-diHOME-nimellä tunnetun mikrobiologisen lipidin löytäminen, joka näyttää olevan tulehduksen aiheuttaja lapsilla, joilla on suuri astmariski10.
Tällaiset tiedot saattavat tarjota toistaiseksi parhaan kuvan siitä, miten hyvin sisäinen ekosysteemimme kukoistaa – pohjimmiltaan tarkastelemalla metsän maaperää, vesistöjä ja puiden lehtiä pelkän puiden laskennan sijasta. ”Terveellistä mikrobiomia ei ole olemassa, aivan kuten ei täydellistä genomiakaan”, Segal sanoo. ”Voi olla useita terveitä kokoonpanoja.” Nämä mikrobien aktiivisuusprofiilit saattavat osoittautua nopeimmaksi väyläksi validoida mikrobiomin toimintaa ja toimintahäiriöitä koskevat hypoteesit ja nopeuttaa löydösten siirtämistä kliinisiin tutkimuksiin. ”Havainnoinnin aika ei ole vielä ohi, mutta mielestäni on todella aika siirtyä interventioihin”, Raes sanoo. ”Järjestelmää voi ymmärtää vain, jos sitä potkaistaan kunnolla ja katsotaan, mitä tapahtuu.”