Kun Woody lähti Dru Hillistä vuonna 1999 soolouralle, päätettiin, että muut jäsenet seuraisivat perässä ja julkaisisivat omat sooloalbuminsa. SisQós soolodebyytti Unleash the Dragon julkaistiin Def Soul Recordsilla marraskuussa 1999. Unleash the Dragon myi aluksi kohtalaisesti, kunnes helmikuussa 2000 julkaistiin sen toinen single, uutuus ”Thong Song”. ”Thong Song” ja sitä seurannut ”Incomplete” olivat suuria hittejä Billboard Hot 100 -listalla, ja ”Thong Song” nousi kolmanneksi ja ”Incomplete” sijalle 1. Tämä menestys johti siihen, että Play Along Toys valmisti SisQó a Celebrity -nuken vuonna 2001.
SisQón vuonna 1999 perustama LovHer oli ensimmäinen naiskvartetti Def Soul -levymerkillä. Heidän singlensä ”How It’s Gonna Be” oli mukana Rush Hour 2 -elokuvan soundtrackilla vuonna 2001.
Ristiriidat Dru Hillin sisällä estivät yhtyettä yhdistymästä suunnitellusti vuonna 2000. Tämä johtuu yleensä SisQón toisen soolo-LP:n äänitysten aikaristiriidoista. Tänä aikana SisQó haarautui isännöimään tanssikilpailuohjelmaa SisQós Shakedown MTV:llä ja elokuviin, jossa hän teki sivurooleja elokuvissa Get Over It (2001) Kirsten Dunstin kanssa ja Snow Dogs (2002) Cuba Gooding, Jr:n kanssa. Hän näytteli myös vampyyriä Sabrina the Teenage Witch -elokuvassa (kausi 6, jakso 1). Vaikka hänen toinen LP-levynsä Return of Dragon, joka julkaistiin kesäkuussa 2001, sai lopulta platinaa, sen singlet ”Can I Live” ja ”Dance for Me” menestyivät kaukana odotuksista (paitsi Yhdistyneessä kuningaskunnassa, jossa ”Dance for Me” nousi hänen kolmanneksi top ten -hitikseen). Vuoteen 2002 mennessä SisQó yhdistyi uudelleen Dru Hillin kanssa, joka julkaisi kolmannen LP:nsä vuoden 2002 lopulla. LP alisuoritti, ja yhtye vapautettiin sittemmin levytyssopimuksestaan.
Tammikuussa 2008 SisQó oli kilpailijana tosi-tv-ohjelmassa nimeltä Gone Country.
Tammikuussa 2010 SisQó oli kilpailijana brittiläisessä tosi-tv-ohjelmassa Celebrity Big Brother 2010. Hän oli viides häädetty kilpailija, joka kesti 20 päivää.
Dru Hill julkaisi kolmannen albuminsa InDRUpendence Day vuonna 2010 itsenäisenä julkaisuna Kedar Entertainmentin kautta. Ryhmä esiintyi tuolloin myös Keith Sweat’s Platinum House -tosi-tv-sarjassa BET:n sisarasemalla Centricillä.
Heinäkuussa 2013 SisQó esiintyi Celebrity Wife Swap -tosi-tv-sarjassa, jossa hänen tyttöystävänsä ”vaihdettiin” 1990-luvun poplaulaja Gerardo Mejían vaimoon.
SisQó jatkoi kiertuekiertueita läpi 2010-luvun sekä Dru Hillin jäsenenä että sooloartistina. Hänen kolmas sooloalbuminsa Last Dragon julkaistiin 10. helmikuuta 2015. Albumia ennen julkaistiin singlet ”A-List” ja ”L.I.P.s”, joista jälkimmäinen nousi Yhdysvaltain Adult R&B-listan sijalle 23. Siitä tuli SisQón ensimmäinen listaykkönen Yhdysvalloissa sitten vuoden 2001 singlen ”Can I Live”.
Vuonna 2015 SisQó väitti yhdessä muiden Dru Hillin jäsenten kanssa, että heidän levy-yhtiönsä mokasi levytyssopimuksen, mikä maksoi heille miljoonia.
Vuonna 2016 SisQó tarjosi räpin vastapainoksi dueton kantrilaulaja Marie Osmondin kanssa hänen kappaleessaan ”Give me a Good Song”, joka oli mukana 15. huhtikuuta 2016 julkaistulla Music Is Medicine -levyllä.
Vuonna 2017 SisQó, lauloi JCY:n tuottamassa remake-versiossa ”Thong Songistaan”.
Vuonna 2018 Sisqo julkaisi luovan kumppanin, Tilesha Brownin, kanssa lapsille suunnatun joulukirjan ”SisQo’s Perfect Christmas”.
Vuonna 2018 SisQó julkaisi luovan kumppanin, Tilesha Brownin, kanssa lasten joulukirjan ”SisQo’s Perfect Christmas”.