PMC

Keskustelu

Sylkirauhassyövän syitä ei ole selvitetty. Etiologisesti on ehdotettu useita tekijöitä, kuten ionisoivaa säteilyä kaikkien sylkirauhassyöpien yhteydessä 13 ja perinnöllistä alttiutta lisäkorvasyövälle 14. Näissä oletetuissa yhteyksissä ei kuitenkaan ole vielä todisteita syy-seuraussuhteista, eikä useimpien sylkirauhassyöpien etiologiaa voida määrittää. Havaitsimme pahanlaatuisten, rauhasen epiteelistä alkunsa saavien toisten primaarikasvainten lisääntyneen esiintyvyyden potilailla, joilla oli primaarinen sylkikasvain. On syytä huomauttaa, että potilaillemme ei kehittynyt keuhkoihin toista primaarikasvainta, mikä on tyypillistä pään ja kaulan limakalvojen pahanlaatuisissa kasvaimissa 15-18. Potilaistamme 5/50:llä (10 %), joilla oli primitiivinen parotidiitin pahanlaatuinen kasvain (lymfoomia lukuun ottamatta), todettiin suvussa mahasyöpä, joka on yleensä 1,5 % kaikista pahanlaatuisista kasvaimista länsimaiden yleisväestössä 19 . Tämä vaikuttaa varsin silmiinpistävältä havainnolta, jonka vahvistamiseksi tarvitaan lisätutkimuksia, ja se saattaa viitata sylki- ja mahasyövälle altistaviin yhteisiin tekijöihin. Sarjassamme sylkirauhasen pahanlaatuisia kasvaimia ei ehkä esiintynyt potilaiden sukulaisten keskuudessa, koska sylkirauhassyöpä on kaiken kaikkiaan paljon harvinaisempi kuin mahasyöpä jopa alttiilla henkilöillä; toisaalta suvullinen alttius mahasyövälle on jo kauan sitten postuloitu 20 21.

Primääristen sylkirauhaskasvainten histologia vaihtelee huomattavasti. Jos toisaalta hyvänlaatuisia histotyyppejä ei ole yhtä paljon ja histopatologiset kysymykset ovat vähemmän kiireellisiä, toisaalta pahanlaatuisten leesioiden histologinen diagnoosi on kriittinen kohta. Primaariset pahanlaatuiset sylkirauhasen histotyypit on klassisesti jaettu korkean ja matalan asteen kasvaimiin pääasiassa kliinisen aggressiivisuuden perusteella. Jotkin histotyypit (kuten mucoepidermoidikarsinoomat) voivat olla joko korkea- tai matala-asteisia, kun taas toisilla histotyypeillä aste on aina sama (adenoidikystinen karsinooma katsotaan aina korkea-asteiseksi). Sloan Kettering Cancer Centerin (MSKCC) kuvaamassa sarjassa 9 10 22-24 kuusi suhteellisen yleistä histotyyppiä muodosti yli 95 prosenttia pahanlaatuisista sylkikasvaimista. Loput 5 prosenttia primaarisista syljen pahanlaatuisista kasvaimista voidaan katsoa kuuluvan ainakin 10 muuhun epiteliaaliseen ja useisiin mesenkymaalisiin harvinaisiin histotyyppeihin. Kun otetaan huomioon sylkirauhassyöpien yleinen alhainen esiintyvyys, jokainen näistä histotyypeistä on hyvin harvinainen ja voi olla hyvin vaikea diagnosoida histopatologille, jonka kokemus tältä erityisalalta on usein rajallinen. Tässä sarjassa esiintyneiden eri histotyyppien jakauma osoittaa huomattavia eroja esiintyvyydessä, kun sitä verrataan MSKCC:n laajaan sarjaan sekä kirjallisuudessa esitettyihin tietoihin. Nämä erot voivat olla epidemiologista alkuperää, mutta ne voivat liittyä myös eri histopatologien lukemiin; useat näkökohdat, kuten edellä mainitut vaikeudet diagnosoinnissa ja SCC:n odottamaton ennuste sarjassamme, joka oli huonompi kuin adenoidikystisten karsinoomien ennuste, ovat saaneet meidät olettamaan, että histopatologisten tutkimusten subjektiivisuudella oli olennainen merkitys. Tästä syystä laitoksemme monialaisen pään ja kaulan kasvainlautakunnan perustamisen jälkeen vuonna 2005 aloimme toimittaa kaikki näytteemme (sylkirauhasista sekä muista pään ja kaulan alueista) samalle histopatologille, joka on kiinnostunut tutkittavasta patologisesta tilasta ja joka lisäksi, koska hän on mukana ryhmässämme, hankkii nopeasti kokemusta. Oikea histopatologinen diagnoosi on perustavanlaatuinen, ja se on usein rajoittava tekijä kliinisessä käytännössä sekä parhaan hoidon että hoitotulosten arvioinnin kannalta.

Parotis on ainoa sylkirauhanen, jossa on parenkymaalisia imusolmukkeita (5-7), joihin voi kerääntyä etäpesäkesoluja; näitä rauhasen sisällä olevia solmukkeita ei ole helppo tunnustella, ja ne tulevat näkyviin vasta, kun ne ovat suurentuneet. Niiden erottaminen primaarisista lisäkilpirauhaskasvaimista tunnustelemalla tai kuvantamalla voi olla vaikeaa. Aggressiivisesti kasvavat kasvaimet voivat siis olla sekundaarisia, useimmiten ihon levyepiteelikarsinoomien (SCC) ja melanoomien 25 aiheuttamia solumetastaaseja, tai ne voivat liittyä hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin ja erityisesti lymfoomiin. Erityisesti Sjögrenin taudin yhteydessä on kuvattu myös parotislymfoomia, jotka ovat peräisin rauhasen sisäisestä diffuusista imukudoksesta (solmun ulkopuoliset lymfoomat) 26 . Kaikille näille muille kuin sylkirauhasen pahanlaatuisille kasvaimille tehdään usein kirurginen primaarihoito ikään kuin ne olisivat ensisijaisesti sylkirauhasen kasvaimia, koska diagnoosia voi olla mahdotonta määritellä ennen leikkausnäytteen histologista lausuntoa, kun kliininen anamneesi ei ole selvä. Asianmukainen anamneesi on siis olennaisen tärkeä, jotta voidaan ainakin epäillä, että kyseessä on sekundaarinen lisäkilpirauhaskasvain. Ennen leikkausta kirurgin on kuitenkin pakko arvioida pahanlaatuisuusriski, koska se vaikuttaa ennusteeseen ja ennen kaikkea suhtautumiseen kasvohermoon, jonka uhraaminen voi olla välttämätöntä kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa. Pahanlaatuisuusepäily muuttaa siis tietoon perustuvaa suostumusta, jolloin vältetään niin sanottuihin histologisiin yllätyksiin liittyvät oikeudelliset kiistat. Meidän mielestämme histologisten yllätysten pitäisi olla erittäin harvinaisia: pahanlaatuisuutta voidaan lähes aina ainakin epäillä, meillä oli vain neljä (noin 6 %) histologista yllätystä, joissa ei ollut pahanlaatuisuusepäilyä ennen leikkausta, kahdessa näistä tapauksista yllätys tapahtui leikkauksen aikana, jolloin hermon (joka joka tapauksessa säilytettiin) irrottamisessa ilmeni vaikeuksia. Yllätysten välttäminen onnistuu riittävällä anamneesilla, fyysisellä tutkimuksella, kuvantamisella ja FNAB:llä. Kirurgista tutkimusta lukuun ottamatta fyysinen tutkimus on edelleen kokeneen diagnoosin tekijän tärkein työkalu: kova massa, joka on kiinnittynyt, on todennäköisesti pahanlaatuinen; pään ja kaulan alueen syövän hoitoa koskevissa NCCN:n ohjeissa ehdotetaan joitakin epäilykriteerejä, kuten massaa, joka on kooltaan > 4 cm tai joka on peräisin syvältä lohkosta 8 . Syvästä lohkosta peräisin oleva massa on luultavasti itse asiassa pahanlaatuisuuden epäilykriteeri, sillä syvän lohkon massojen esiintymistiheys on tässä esitetyssä sarjassa selvästi suurempi pahanlaatuisissa (35 %) kuin hyvänlaatuisissa massoissa (noin 10 %), kuten myös eräässä toisessa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa vahvistettiin 21 . Ensimmäisen kliinisen havainnon yhteydessä oireet ja merkit, kuten hermotoiminnan heikkeneminen (10-20 % pahanlaatuisista parotis-kasvaimista) ja/tai kasvokipu (10-15 %), lisäävät huomattavasti huolta pahanlaatuisuudesta 22 27 . Sarjassamme kasvojen vajaatoiminta oli käytännöllisesti katsoen yhtä yleistä kuin kirjallisuudessa raportoidut tiedot (19 %), kun taas kasvokipu on selvästi harvinaisempaa (4 %). Kuvantaminen auttaa määrittelemään mittasuhteet, syntypaikan ja sellaisten viereisten rakenteiden osallisuuden, joita voi olla vaikea arvioida fyysisellä tutkimuksella (kuten parafaryngeaalinen tila). FNAB:n avulla tehdyn sytologisen analyysin merkityksestä pahanlaatuiseksi epäillyissä tapauksissa käydään edelleen keskustelua, ja ryhmämme on jo tutkinut sitä 3;4. Jotkut kirjoittajat väittivät, että se ei koskaan muuta kliinistä asennetta, koska sen herkkyys on heikko (väärien negatiivisten tulosten osuus on suhteellisen suuri). Tämä ei ole täysin totta, ja mielestämme FNAB voi usein olla hyödyllinen:

• Kun se on positiivinen, se lähes vahvistaa pahanlaatuisuusepäilyn (korkea spesifisyys) ja antaa meille mahdollisuuden paitsi suunnitella kirurgisen toimenpiteen ja mahdollisesti kasvohermon rekonstruktiivisen toimenpiteen myös ennen kaikkea saada riittävän tietoinen suostumus kasvohermon hoidosta;

• jos leikkaus ei ole aiheellinen paitsi potilaan (huono yleistila) myös kasvaimen (levinnyt tauti) ominaisuuksien vuoksi, diagnoosin tekeminen FNAB-analyysin avulla voi olla tärkeää;

• jos FNAB-analyysi paljastaa lymfooman tai antaa siihen viitteitä,

diagnoosi- ja hoitopolku muuttuu radikaalisti,

• jos FNAB-analyysi paljastaa lymfooman tai antaa siihen viitteitä,

diagnoosi- ja hoitopolku muuttuu radikaalisti,ja lisämaksimenpoistoleikkauksen suorittaminen saatetaan ehkäpäistä

Tämä sarja, jossa on mukana vain potilaita, joille tehtiin leikkaus, ei kuitenkaan ole riittävä malli FNAB:n tehokkuuden arvioimiseksi, sillä FNAB:n hyödyllisin tehtävä on tarjota mahdollisuus välttää leikkaus.

Pahanlaatuisten kasvainten osalta alueellisten imusolmukemetastaasien osalta voidaan todeta, että eräässä suuressa sarjassa, joka raportoitiin Memorial Sloan-Ketteringin Syöpäkeskuksesta, 14 %:lla potilailta löytyi tunnusteltavissa olevia solmukesäkemetastaaseja. Lisäksi 24 prosentilla potilaista, joilla oli korkea-asteinen kasvain, todettiin tämä löydös, kun taas vain 2 prosentilla potilaista, joilla oli matala-asteinen kasvain. Lisäksi niiden potilaiden ryhmässä, joiden kaula oli kliinisesti negatiivinen, mutta joille tehtiin elektiivinen kaulan poisto, 49 prosentilla korkea-asteisista ja 7 prosentilla matala-asteisista kasvaimista todettiin histologisesti positiivinen kaula 22 28 . Tietojemme perusteella kaulan etäpesäkkeiden ongelma näyttäisi olevan vähemmän ratkaiseva: sarjassamme suoritimme profylaktisen kaulan dissekaation 13 cN0-tapauksessa, joissa oli vain pN+ (7,7 %), eikä meillä ollut yhtään hoidon epäonnistumista alueellisen uusiutumisen vuoksi. Kaulan sädehoito korkean riskin tapauksissa (kuten edellä ja NCCN:n ohjeissa on määritelty) näyttää olevan riittävä alueellisen kontrollin kannalta useimmissa sylkirauhassyövissä, ja ei-dissektoitujen potilaiden kohdalla, kun säteilytimme leikkausvuoteen, teimme profylaktisen sädehoidon myös kaulalle.

Erilaisten tutkimusten havainnot vahvistavat, että paikallishermostoon kohdistuva alueellinen kontrollointi ja eloonjäämismahdollisuudet ovat yleensä paremmat vaiheen III /IV ja korkea-asteisissa leesiotapauksissa, jotka on hoidettu leikkauksella ja adjuvanttisella sädehoidolla, kuin pelkän leikkauksen yhteydessä 29 30. Myös kansainväliset ohjeet 8 vahvistavat tämän. Tämä havainto näyttää pätevän erityisesti parotidin syvän lohkon pahanlaatuisiin kasvaimiin, koska niitä ympäröi usein vain vähän tai ei lainkaan rauhasparenkyymiä; näin ollen parhaimmatkin leikkaustekniikat koostuvat ensisijaisesti kasvaimen enukleaatiosta, jolloin suurella todennäköisyydellä jää in situ histologista jäännöskasvainkudosta. Tämän vuoksi suoritimme sädehoitoa + kemoterapiaa tapauksissa, joissa kyseessä oli keskivaikea, korkea-asteinen tai adenoidikystinen kasvain, jossa oli läheiset tai positiiviset marginaalit, neuraalinen/perineuraalinen invaasio, imusolmukemetastaasit, imusolmuke- ja verisuonivaskulaarinen invaasio, vaiheen IV tauti, syljen syvien lohkojen pahanlaatuiset kasvaimet.

Tautispesifinen eloonjäämisennuste pienenee useiden vuosien ajan erityisesti adenoidikystistä karsinoomaa ja pahanlaatuista sekakasvainta sairastavilla potilailla etämetastaasien vuoksi, joita on raportoitu noin 20 %:lla parotideaalisista pahanlaatuisista kasvaimista, pääasiassa korkean asteen kasvaimista, ja jotka ennustavat huonoa ennustetta 22. Tautikohtainen eloonjäämisennuste on huono. Erityisesti 40 prosentilla potilaista, joilla oli adenoidikystinen karsinooma, ja 26-32 prosentilla potilaista, joilla oli pahanlaatuinen sekakasvain, todettiin tämä ominaisuus 9 10. Kaikissa näissä leesioissa etäpesäkkeiden sijaintipaikka on useimmiten keuhko(t). Sarjassamme keuhkometastaaseja esiintyi 10 prosentilla potilaista, joilla oli sylkikudoksesta peräisin olevia pahanlaatuisia kasvaimia, ja etämetastaasit ovat yhtä yleinen epäonnistumisen syy kuin paikallinen uusiutuminen. Kaukokohtaiset etäpesäkkeet eivät kuitenkaan aina merkitse lopputapahtumaa, eivätkä ne näin ollen välttämättä estä primaaritaudin hoitoa, varsinkaan adenoidikystisen karsinooman tapauksessa. Sarjassamme kolme potilasta on edelleen elossa metastaasien ollessa in situ, ja yksi heistä, jolla oli adenoidikystinen karsinooma, on elossa kaksi vuotta keuhkoperäisen uusiutuman diagnosoinnin jälkeen. On syytä huomauttaa, että tässä sarjassa yhdelläkään potilaalla ei ollut diagnosoituja etämetastaaseja, kun parotidektomia tehtiin.

Kaiken kaikkiaan parotidirauhassyövän ennuste on parempi kuin submandibulaarisen rauhasen leesioiden: Ensin mainituista on raportoitu 50-81 %:n ja jälkimmäisistä 30-50 %:n viiden vuoden eloonjäämisaste 22. Tässä sarjassa 5 vuoden kokonaiselossaoloaika oli 72 % ja tautispesifinen 5 vuoden elossaoloaika 89 % potilailla, joilla oli primaarinen sylkirauhassyöpä. Useat aiemmat tutkimukset osoittivat, että pitkälle edennyt vaihe, korkeampi histologinen aste ja subandibulaarinen sijainti ennustivat huonompaa lopputulosta, ja lisäksi histologisten ominaisuuksien erojen on raportoitu vaikuttavan luonnolliseen taudinkulkuun 9 14 23 31-34. Sarjassamme histopatologit eivät aina arvioineet luokittelua, eikä histotyypin osoitettu vaikuttavan merkittävästi ennusteeseen, mikä johtui luultavasti myös kaikista edellä mainituista histopatologisen diagnoosin vaikeuksista ja siitä, että laitoksessamme ei ollut tutkimusvuosina omaa histopatologia. VII hermon osallistuminen ja positiiviset/tiiviit marginaalit histologisessa näytteessä ovat ainoat kliiniset parametrit diagnoosin tekohetkellä, joihin liittyy merkittäviä eroja eloonjäämisessä sarjassamme. Erityisesti VII:nnen hermon kliininen osallistuminen diagnoosin yhteydessä on merkittävin ennustetekijä (kuva 4, p = 0,006 Log-Rank-menetelmällä), mikä on sopusoinnussa useimpien kirjallisuudessa olevien tietojen kanssa 35 36.

Positiivisten/suljettujen marginaalien merkitys saattaa antaa aihetta ajatella, että hermon uhrauksen indikaatioita olisi laajennettava, koska pyrkimys hermon säilyttämiseen johtaa toisinaan siihen, että kirurgi jättää jäljelle mikroskooppisen (tai jopa makroskooppisen) taudin. Tällainen ”tuhoava” asenne ja kasvohermon (ja muiden tärkeiden rakenteiden) liberaali resektio ei kuitenkaan enää hallitse kirurgista filosofiaa. Sen sijaan kirurgin riippuvuus leikkauksen jälkeisestä sädehoidosta histologisen taudin hallitsemiseksi ja etäpesäkkeiden todennäköisyys saavat monet kirurgit olemaan haluttomia uhraamaan toimivan kasvohermon myös siinä tapauksessa, että kyseessä on selkeä pahanlaatuinen kasvain, jota on vaikea leikata. Jos analysoimme tuloksiamme perusteellisemmin, tulemme jakamaan tämän kirurgisen minimalismin muodon, joka on saanut kannatusta viime vuosina. Itse asiassa kasvohermon uhraaminen liittyy sarjassamme epäsuotuisampaan eloonjäämiseen, vaikkei se olekaan tilastollisesti merkitsevää, koska sarjassamme merkittävin ennusteparametri, kliininen osallisuus VII hermossa, edellytti aina tämän rakenteen resektiota, mikä ei selvästikään auttanut parantamaan ennustetta.

Pahimmat ongelmat hermon dissekoimisessa, erityisesti kun otetaan huomioon hyvänlaatuinen histologia, kohdataan tällä hetkellä pleomorfisten adenoomien monisoluisissa uusiutumissa, tässä sarjassa, kuten muissakin kirjallisuudessa 6 37 38. Itse asiassa pysyvän kasvojen toimintahäiriön esiintyvyys on huomattavasti suurempi pleomorfisten adenoomien uusiutumistapauksissa (8,3 %) kuin tapauksissa, joissa hermo on leikattu pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi (3,7 %). Mielestämme näissä tapauksissa kirurgin paras puolustuskeino on potilaiden riittävä tietoinen suostumus, sillä potilaille on kerrottava kasvohalvauksen konkreettisesta mahdollisuudesta hyvänlaatuisen sairauden vuoksi tehdyn leikkauksen jälkeen. Tämä tapahtuma on tärkein argumentti laajan leikkauksen (ainakin pinnallisen parotidektomian) puolesta pleomorfisissa adenoomissa. Toisaalta emme usko säteilytyksen hyödyllisyyteen näissä tapauksissa, koska se voi tehdä myöhemmästä leikkauksesta vieläkin monimutkaisemman ilman merkittäviä tietoja kliinisestä tehokkuudesta 37 39.

Useimmille potilaillemme, jotka oli leikattu pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi ja joilla oli positiiviset marginaalit, oli tehty totaalinen parotidektomia, johon liittyi hermojen uhraaminen, mikä ei siis ole ratkaisu marginaalikysymyksiin. Itse asiassa, kun histopatologinen raportti oli saatavilla, positiivisten marginaalien todettiin olevan yleensä parotidin ulkopuolella muiden rakenteiden osallisuuden vuoksi, joten luultavasti aggressiivisempi asenne on perusteltua ekstra-glandulaaristen rakenteiden suhteen, mahdollisesti turvautumalla useammin rekonstruktiivisiin tekniikoihin.

Kokemuksemme mukaan kliininen hermojen toimintahäiriö ja ekstra-parotidaalinen laajeneminen, jotka eivät kokemuksemme mukaan useinkaan liity kookkaisiin kasvaimiin (kuv. 5), ilmentävät sinänsä aggressiivisempia kasvaimia, ja ne voidaan tulkita itsenäisiksi ennustetekijöiksi.