Herpesvirus ja Alzheimerin tauti
Itzhaki ja kollegat tunnistivat ensimmäisenä HSV1:n aiheuttaman aivoinfektion Alzheimerin taudin riskitekijäksi . Suurella osalla kognitiivisesti terveistä vanhuksista ja AD-potilaista on HSV1-DNA:ta aivokudoksessa kuoleman jälkeen . Alzheimerin taudin seerumien HSV1-spesifinen neutralointikyky on heikentynyt, vaikka immunoglobuliini G3:n (IgG3) määrä on suuri. Koska IgG3:lla on keskeinen rooli torjuttaessa HSV1:n kykyä kiertää immuunivasteet, nämä tiedot vahvistavat hypoteesia HSV1:n patogeneettisestä roolista Alzheimerin taudissa . HSV1-aivoinfektion merkitystä Alzheimerin taudin kehittymiselle tukevat Apolipoproteiini E (APOE)-ε4-siirtogeenisillä hiirillä tehdyt tutkimukset, joissa HSV1-infektoituneissa eläimissä on havaittavissa huomattavia käyttäytymis- ja patologisia muutoksia . Toistuvat virusreaktivoinnit käynnistivät AD:n molekulaaristen biomarkkereiden asteittaisen kertymisen neokorteksissa ja hippokampuksessa ja korreloivat lisääntyvien kognitiivisten puutteiden kanssa, ja niistä tuli peruuttamattomia seitsemän reaktivointisyklin jälkeen . HSV1 kiihdytti merkittävästi Aβ42:n amyloidin muodostumista verrattuna infektoimattomaan solunesteeseen ja katalysoi Aβ42:n, AD:n amyloidiplakkien pääkomponentin, aggregoitumista in vitro ja eläinmalleissa . HSV1-infektion in vitro on osoitettu vaikuttavan neurotoksisen Aβ:n esiasteen APP:n (amyloidin esiaste-proteiini) prosessointiin ja jakautumiseen useilla mekanismeilla. Jopa HSV1-infektion varhaisimman tapahtuman, viruksen sitoutumisen hermosolukalvoihin, on osoitettu lisäävän APP:n fosforylaatiota ja Aβ:n kertymistä . Vaikka tyypillinen AD-proteiinin aggregaatio näyttää epäsuorasti johtuvan mekanismeista, jotka helpottavat viruksen sisäänpääsyä ja kulkeutumista, HSV1 estää myös suoraan autofagista prosessointia virusproteiini ICP34.5:n (infektoituneen solun proteiini 34.5) vaikutuksesta sitomalla Beclin-1:tä, joka on kriittinen proteiini autofagian käynnistymisessä . Hiljattain tehdyssä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa tutkittiin HSV-infektioiden ja dementian välistä yhteyttä ja antiherpeettisten lääkkeiden vaikutusta riskiin . Kirjoittajat ottivat mukaan yhteensä 33 448 koehenkilöä. Analyysi osoitti, että HSV-tartunnan saaneiden kohortin riskisuhde dementian kehittymiselle oli 2,564 suhteessa muihin kuin HSV-tartunnan saaneisiin kohortteihin. HSV-infektioista kärsivien potilaiden dementian kehittymisen riski pieneni, kun heitä hoidettiin antiherpeettisillä lääkkeillä (HR: 0,092). Ajatusta testataan parhaillaan vaiheen II tutkimuksessa, jossa arvioidaan parhaillaan, hidastaako päivittäinen valasikloviiri kognitiivista heikkenemistä 130:llä lievää Alzheimerin tautia sairastavalla henkilöllä, joiden HSV1- tai HSV2-testit olivat positiivisia (ClinicalTrials.gov-tunnus: NCT03282916).
Eräs hiljattain tehty tutkimus, jossa herpesvirus on osallisena myöhäisoireisen dementian patogeneesissä, on herättänyt paljon kiinnostusta Alzheimerin tautia koskevassa tutkimuksessa. Readheadin ja kollegoiden tutkimuksessa käytettiin laskennallista strategiaa, jossa määritettiin, että HHV6A:n ja ihmisen herpesviruksen 7 (HHV7) RNA-tasot ja HHV6A:n DNA-määrä olivat lisääntyneet useilla aivoalueilla post mortem -kudosnäytteissä Alzheimerin tautia sairastavilta potilailta verrattuna kontrolleihin ja että lisääntyminen korreloi amyloidiplakkien, neurofibrillaaristen rykelmäkudosten tiheyksien ja kliinisten dementia-luokitusten kanssa . Aβ-esimerkkiproteiinin prosessoinnin säätelijöiden ilmentymistä moduloivien geenien suhteellinen riski korreloi viruksen runsauden kanssa. Huomattakoon, että näissä havainnoissa ei havaittu yhteyttä HSV1-infektioon, joka on AD: n riskitekijä, kuten Itzhakin ja kollegoiden varhainen työ osoitti . Samoin Epstein-Barr-viruksen (EBV) läsnäoloa ei havaittu, toisin kuin Lin ja kollegat, jotka analysoivat perifeerisen veren leukosyyteistä ja AD-potilaiden aivonäytteistä eristettyä DNA:ta . HSV1:n, EBV:n ja HHV6:n DNA:ta löydettiin, mutta ei sytomegalovirusta (CMV). Mielenkiintoista on, että HHV6 löytyi 70 prosentissa AD-aivoista ja 40 prosentissa kontrolleista, kun taas HSV1:tä löytyi runsaasti molemmissa. Carbone ja kollegat löysivät HHV6:n 23 prosentista perifeerisen veren mononukleaarisista soluista verrattuna 4 prosenttiin kontrolleista . On syytä huomata, että näissä artikkeleissa käytettiin näytteiden analysoinnissa vain pesäkkäistä PCR:ää ilman varmistusta, jossa käytettiin toistettavampia menetelmiä, joissa kulkeutumiskontaminaation riski on pienempi.
Jeong ja Liu havaitsivat joitakin ristiriitaisuuksia Readheadin ja kollegoiden saamissa tuloksissa . Erityisesti he pitivät kiinni siitä, että Readheadin ja kollegoiden käyttämät kvantitatiiviset menetelmät olivat sopimattomia analysoidun kaltaisille harvalukuisille tietokokonaisuuksille. He totesivat, että virus-RNA:n ja -DNA:n erittäin alhaiset ekspressiotasot aivonäytteissä aiheuttavat havaitsemisrajojen ongelman, mikä viittaa siihen, että julkaistu tutkimus ei todista AD:n ja viruskuorman välistä yhteyttä. Vastaavasti Agostini ja kollegat eivät havainneet yhteyttä humoraalisen immuunivasteen HHV6:ta vastaan ja AD:n ja amnestisen lievän kognitiivisen heikkenemisen (aMCI) välillä. Westman ja kollegat havaitsivat Alzheimerin tautia sairastavilla henkilöillä huomattavasti alhaisemman HHV6 IgG-reaktiivisuuden kuin dementoitumattomilla kontrolleilla, kun taas HSV-, Varicella zoster -virus- (VZV) tai CMV-vasta-ainepitoisuuksissa ei ollut eroja ryhmien välillä . Perifeerisen veren mononukleaaristen solujen analyysi osoitti vertailukelpoisia HHV-6-DNA-tasoja Alzheimerin tautia sairastavien ja dementoitumattomien henkilöiden PBMC:ssä. Chorlton raportoi hiljattain vaihtoehtoisesta in silico -analyysistä Readheadin ja kollegoiden tuloksille . Kirjoittaja osoitti, että Readheadin ja kollegoiden käyttämä muunnettu ViromeScan todennäköisesti yliarvioi virusten lukumäärät huomattavasti ja useimmissa tapauksissa (28 näytettä 30:stä parhaasta virusten lukumäärän näytteestä) tunnistaa virusten lukumäärät, vaikka niitä ei todennäköisesti ole. Simulointi osoitti tämän vaihtoehtoisen menetelmän olevan herkkä ja Readheadin ja kollegoiden menetelmän olevan erittäin epäspesifinen.
Allnutt ja kollegat käyttivät hiljattain RNA-sekvensointidataa virustranskriptien etsimiseen . Tätä varten he käyttivät dataa, joka oli saatu kahdesta eri arkistosta: toinen koostui 301 post mortem -aivonäytteestä Mount Sinai Brain Bankista ja toinen 600 aivonäytteestä Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Projectista. Molemmat kokoelmat sisälsivät aivoja sekä Alzheimerin tautia sairastavilta potilailta että terveiltä kontrolleilta. Käyttämällä PathSeq-algoritmia, joka on suunniteltu kyntämään suuria määriä ihmisen sekvensointidataa ja poimimaan mikrobisekvenssejä, mukaan lukien 118 virusta, he eivät havainneet tilastollisesti merkittävää eroa HHV6A- tai HHV6B-RNA:n määrässä sairaiden ja terveiden aivojen välillä kummassakaan kohortissa. Esimerkiksi Uskonnollisten järjestöjen ryhmässä HHV6A:ta havaittiin vain yhdessä 173:sta aivosta, joilla oli vahvistettu Alzheimerin tauti, ja yhdessä 158:sta iän mukaisesta kontrolliryhmästä. Myöskään muiden virusten, kuten EBV:n ja useiden muiden herpesvirusten, seulonnoissa ei havaittu merkittävää eroa sairaiden aivojen ja kontrollien välillä. Tulokset vahvistettiin myös testaamalla 708 tervettä tai sairasta aivonäytettä HHV6A- tai HHV6B-virus-DNA:n varalta, joista oli uutettu. He eivät havainneet merkittävää eroa AD-näytteiden ja kontrollien välillä.