Synergian käsite on hyvin monimutkainen
Kun käytät kahta lääkettä systeemiin, onko vaste suurempi kuin kahden yksittäisen vasteen perusteella voisi ennustaa? Jos näin on, kahden lääkkeen sanotaan vaikuttavan synergisesti. Miten analysoit datasi selvittääksesi, onko näin? Kuulostaa helpolta kysymykseltä. Mutta itse asiassa se on melko hankalaa. Tässä lyhyessä artikkelissa (Greco ja kollegat) kerrotaan ongelman monimutkaisuudesta, ja se on välttämätöntä luettavaa kaikille, jotka alkavat pohtia synergiaa. Myös paljon pidempi katsaus on lukemisen arvoinen.
Tärkein noista kahdesta artikkelista poimittava asia on, että kysymys ”Ovatko nämä kaksi lääkettä synergistisiä?” ei ole yksinkertainen. Se riippuu siitä, mitä vastetta tarkastellaan ja miten synergia määritellään. Tietokoneohjelma ei voi vastata tuohon kysymykseen puolestasi, ennen kuin olet määritellyt kysymyksen selkeästi.
Jos ajattelet kahta lääkettä, jotka vaikuttavat saman reseptorin eri kohtiin, lue allosterisista vuorovaikutuksista. Tämä on lääkkeiden yhteisvaikutuksen erikoistapaus, jossa on hyvin kehitettyjä tietojen analysointimenetelmiä.
Blissin riippumattomuuden testaaminen Prismalla
Tämän sivun loppuosassa kerrotaan, miten kahden lääkkeen additiivisuutta testataan. Termi ”additiivisuus” on itse asiassa liukas termi, jolla on useita määritelmiä. Tässä artikkelissa käytämme Blissin määritelmää. Tämä on tarkoituksenmukaista, kun molemmat lääkkeet vaikuttavat samaan järjestelmään (ainakin alavirtaan), joten molempien lääkkeiden aiheuttama maksimivaste on sama. Sääntö on, että kahden lääkkeen yhdistelmän murtovaste (olettaen Blissin riippumattomuus) on yhtä suuri kuin kahden murtovasteen summa vähennettynä niiden tuotteella.
Ajatellaan asiaa näin. Pelkän lääkkeen A murtovaste tietyllä annoksella on Fa. Vastaavasti pelkän lääkkeen B murtovaste on Fb. Mutta mikä on lääkkeen B lisävaste, kun A on jo läsnä? Lääkkeen B aiheuttama lisävaste on murto-osa Fb kertaa jäljelle jäävä mahdollinen vaste, joka on 1-Fa. Lääkkeen B aiheuttama lisävaste lääkkeen A läsnä ollessa on siis Fb*(1-Fa). Näin ollen kokonaisvaste kahden lääkkeen seokselle on Fa+Fb(1-Fa), joka on yhtä suuri kuin Fa+Fb-Fa*Fb. Tässä yhtälössä oletetaan, että kahden lääkkeen vaikutukset ovat additiivisia.
Oletetaan, että käytät kahta lääkettä suhteessa 1:1. Tämä tarkoittaa, että kukin X-arvo on molempien lääkkeiden pitoisuus (kumpikin lääke on sama, joten lisätty kokonaispitoisuus on kaksi kertaa X-arvo). Huomaa, että malli ei oleta, että kaksi EC50-arvoa ovat samat, mutta se olettaa, että kaksi Hill Slope -arvoa ovat samat.
Tässä on käyttäjän määrittelemä malli, joka on kirjoitettu Prismalle ja jolla voidaan sovittaa nämä kolme käyrää:
Ensimmäisellä rivillä määritellään ensimmäinen annosvastekäyrä, jolla on oma logEC50-arvo ja kaltevuus. Tässä esimerkissä kaikilla kolmella käyrällä oletetaan olevan nollan perusviiva ja 1,0:n huipputaso (tiedot on normalisoitu murtovasteeksi). Toisella rivillä määritellään toinen annos-vastekäyrä. Kolmas rivi kertoo Prismalle, että aineistolle A Y on määritelty Fa (määritelty ensimmäisellä rivillä). Seuraavalla rivillä määritellään malli aineistolle B. Viimeisellä rivillä määritellään Y (vaste) aineistolle C Blissin riippumattomuussäännön mukaisesti. Huomaa, että tässä mallissa, sellaisena kuin se on kirjoitettu, oletetaan, että X-arvot ovat pitoisuuksien logaritmeja.
Sovitetaan aineistoon, jaetaan kaikki parametrit. Tämä on tärkeää. Kaksi logEC50-arvoa on jaettava, joten käyrän C sovitus on johdettu (on yhdenmukainen) käyrien A ja B sovitusten kanssa.
Alhaalla on esimerkki datasta, joka on additiivisen mallin mukainen. Yhdessä annettujen lääkkeiden A ja B annos-vastekäyrä on hyvin lähellä näiden kahden yksittäisen annos-vastekäyrän summaa.
Vastakohtana alla olevassa kuvassa on lääkkeitä, jotka vaikuttavat synergistisesti.
Käyrät on sovitettu olettaen, että nämä kaksi lääkettä vaikuttavat ”additiivisesti” tai ”riippumattomasti”, eivätkä nämä käyrät sovi aineistoon hyvin. Tämä kertoo meille, että additiivinen malli on riittämätön.
Tässä vaiheessa olisi hyvä sovittaa data vaihtoehtoiseen malliin, joka ottaa huomioon kahden lääkkeen välisen synergian. En tiedä eksplisiittistä mallia, joten en jatka sitä. Mutta jos nämä olisivat minun tietoni, yrittäisin keksiä vaihtoehtoisen mallin, joka sopii hyvin tietoihin. Sitten käyttäisin F-testiä vertaillakseni näitä kahta mallia.
Voit ladata Prism-tiedoston, jota käytin yllä olevien kuvaajien luomiseen.