Lääkitys

Voivatko lääkkeet auttaa minua tuntemaan oloni paremmaksi?

Huimaus ja huimaus ovat yleisimpiä vaivoja, ja niiden esiintyvyys koko eliniän aikana on noin 30 %1. Ne ovat oireita erilaisista häiriöistä, jotka liittyvät perifeeriseen (otologinen huimaus) ja/tai sentraaliseen vestibulaarijärjestelmään (aivojen aiheuttama huimaus). Nämä aiheuttavat epäsymmetristä syöttöä vestibulaariseen keskuslaitteeseen tai epäsymmetristä keskusprosessointia. Jos tämä prosessi on akuutti, seurauksena voi olla huimausta, pahoinvointia ja oksentelua. Jos se on kroonisempi, oireena voi olla huimaus ja/tai tasapainohäiriö.

Etiologiasta riippuen vestibulaarihäiriöiden hoitovaihtoehdot voidaan tiivistää seuraavasti (taulukko 1):

• Farmakologiset hoidot
• Liberaatio- ja repositio-manööverit BPPV:n hoidossa (spesifiset manööverit otokonaalisen jäännöksen sijainnin (sijaintien) mukaan; Epley- ja Semont-manööverit ovat yleisiä esimerkkejä takimmaisessa puoliympäryskäytävässä sijaitsevan jäännöksen repositio-operaatiossa)
• Vestibulaarinen kuntoutus (esim.g. silmän ja pään vakauttamiseen tähtäävät harjoitukset, proprioseptiivinen harjoittelu tai totutteluharjoitukset)
• Psykoterapeuttiset toimenpiteet (erityisen tärkeitä psykogeenisen huimauksen yhteydessä)
• Kirurgiset hoidot – harvinaisemmissa vaurioissa, kuten puoliympäryskäytävän dehiskenssissä, jossa yhtä tai useampaa puoliympäryskäytävää peittävä luu puuttuu, ja korvakasvaimissa (esim.esim. vestibulaarinen schwannooma); joitakin lääkkeitä (nimittäin gentamysiiniä ja deksametasonia) voidaan myös antaa transtympaanisesti yksinkertaisena toimenpiteenä paikallispuudutuksessa.

Taulukko 1. Terveydenhuolto. Huimauksen ja pyörrytyksen hoitovaihtoehdot

Farmakologiset

Liberatoriset ja repositiohoidot

Vestibulaarinen kuntoutus

Psykoterapeuttiset toimenpiteet

Kirurgiset hoitomuodot

Tämän kirjoituksen tavoitteena on perehdyttää lukija päätöksenteon monitahoisuuteen vestibulaaristen häiriöiden hoidossa, sekä analysoida yleisimmin käytettyjä farmakologisia strategioita huimauksen ja huimauksen yleisimpiin etiologioihin.

Farmakologisten hoitojen edellytykset

Vaikka vestibulaarinen diagnostiikka on kehittynyt valtavasti uusien instrumenttien kehittämisen myötä – vHIT (video Head Impulse Test) ja VEMP (vestibulaariset evokoidut myogeeniset potentiaalit), vain muutamia esimerkkejä mainitakseni -, vestibulaaripatologian hoito on muuttunut monin verroin, mikä ei ole johtunut niinkään niinkään siitä, että on keksitty uusia lääkkeitä, vaan pikemminkin siitä, että on alunperin käytetty muihin kuin vestibulaarisiin patologioihin käytettyjä lääkkeitä. Monia näistä lääkkeistä käytetään edelleen off-label-käytössä (eli niitä käytetään tavalla, jota ei ole määritelty FDA:n hyväksymässä etiketissä). Tämä johtuu siitä, että vain muutamat lääkkeet ovat osoittautuneet kontrolloiduissa tutkimuksissa tehokkaiksi. Kuten kaikissa tapauksissa ja erityisesti näiden lääkkeiden kohdalla, potilaille on siksi ennen hoidon aloittamista kerrottava riskien ja hyötyjen välisestä tasapainosta.

Taulukko 2. Potilaat, jotka eivät ole käyttäneet näitä lääkkeitä. Farmakologisen hoidon edellytykset

Oikein diagnoosi

Oikein lääke

Tarkoituksenmukainen annostus

Riittävä kesto

Huimauksen ja huimauksen onnistuneen farmakologisen hoidon edellytykset ovat ”neljä D:tä ”2: oikea diagnoosi, oikean lääkkeen antaminen, tarkoituksenmukainen lääkkeen annostus ja riittävä kesto (taulukko 2).

Ensimmäinen vaihe onnistuneen hoidon kannalta, diagnoosin asettaminen, on erityisen tärkeä, koska huimaus ja pyörrytys eivät ole sairauksia – ne ovat oireita: aivan kuten päänsärky, pahoinvointi tai kuume liittyvät tiettyihin patologisiin tiloihin, niin myös huimaus ja pyörrytys. Potilaan anamneesin kirjaamisessa tulisi pyrkiä selvittämään nämä oireet:

• Onko huimausta tai pyörrytystä? Huimauksen yhteydessä potilaalla on tunne väärästä tai vääristyneestä omasta liikkeestä.
• Ovatko potilaan oireet spontaaneja vai laukeavatko ne (esim. pään liikkeestä tai asennonmuutoksista)?
• Kuinka kauan potilaalla on ollut oireita ja kuinka usein niitä esiintyy? Milloin oireet alkoivat ensimmäisen kerran?
• Onko potilaalla liitännäisoireita eli korvaoireita tai neurologisia oireita?

Taulukko 3. Lääkehoidon tavoitteet huimauksessa ja pyörrytyksessä

Hoitaa etiologiaa

Kontrolloida oireita

Kiihdyttää sentraalista kompensaatiota

Vähentää psyykkistä komorbiditeettia

Kliininen tutkimus on myös pakollinen diagnoosin tekemiseksi, ja se tulisi tehdä jokaiselle potilaalle. Silmänliikkeiden arviointi on yksi tärkeimmistä ikkunoista tässä suhteessa, koska tietyt silmänliikkeet herättävät tietyt vestibulaaritilat. Myös tarkka ja lyhyt neurologinen ja otologinen tutkimus olisi suoritettava.

Hoito määräytyy potilaan diagnoosin mukaan. Lääkkeiden käyttö vestibulaarihäiriöiden hoidossa voidaan kohdistaa etiologian hoitoon, oireiden hallintaan, sentraalisen kompensaation nopeuttamiseen tai oireyhtymään usein liittyvän psykologisen komorbiditeetin vähentämiseen (taulukko 3).

Taulukko 4. Huimauksen ja huimauksen hoidossa käytettävät lääkeryhmät

Tulehduskipulääkkeet

Migreenilääkkeet

Kouristuskipulääkkeet

Anti-Ménièren tauti

Antidepressantit

Antiemeettiset lääkkeet

Huimauksen ja huimauksen hoitoon voidaan käyttää kuutta pääryhmää lääkkeitä (taulukko 4): Antiemeettiset lääkkeet; tulehduskipulääkkeet, Ménièren lääkkeet, migreenilääkkeet; masennuslääkkeet ja kouristuslääkkeet

Fysiologia

Vertigo on pyörimisliikkeen illuusio. Suurin osa huimauksesta, jolla on määriteltävissä oleva syy, on otologista, joka johtuu sisäkorvan labyrintin toimintahäiriöstä. Normaalit ihmiset käsittelevät jatkuvasti kolmenlaisia aistimuksia: visuaalisia, vestibulaarisia (sisäkorva) ja somatosensorisia (ruumiinosien asennon ja liikkeen aistiminen), jotta he voivat arvioida pään ja ruumiin orientaatiota ja liikettä. Fysiologinen ja patologinen huimaus johtuu epäsymmetrisestä sisääntulosta vestibulaariseen keskuslaitteeseen tai epäsymmetrisestä keskusprosessoinnista. Monet radat ja välittäjäaineet osallistuvat huimauksen ja autonomisten vaivojen aiheuttamiseen. Tämä selittää, miksi tämän häiriön hoidossa käytetään niin monia lääkeryhmiä. Toisinaan joissakin okulomotorisissa häiriöissä, joihin liittyy nystagmus (rytmikäs ja tahaton silmänliike), potilas voi tuntea oskillopsiaa: illuusio siitä, että maailma hyppii tai heiluu edestakaisin. On olemassa joitakin lääkkeitä, jotka vähentävät tätä haittaavaa oiretta ja parantavat näön tukea (esim. klonatsepaami tiettyyn pikkuaivojen aiheuttamaan nystagmukseen).

Huimausoireen lisäksi on otettava huomioon myös matkapahoinvointi (huonovointisuus ja pahoinvointi, jotka voivat seurata todellisia tai illusorisia liiketuntemuksia). Huimaus ja matkapahoinvointi eivät ole synonyymejä. Esimerkiksi lukeminen liikkuvassa autossa voi herkillä henkilöillä aiheuttaa pahoinvointia ja autonomisia oireita, mutta ei valheellista oman liikkeen tuntemusta.

Huimaus & Huimaus Farmakologinen lähestymistapa

Kliinisesti katsottuna huimauspotilaiden hoitovaihtoehtoihin kuuluvat oireenmukaiset, spesifiset ja profylaktiset lähestymistavat. Oireenmukaiseen hoitoon kuuluu akuuttien oireiden ja autonomisten vaivojen (esim. huimauksen ja oksentelun) hallinta. Spesifisessä hoidossa puututaan huimauksen taustalla olevaan syyhyn (esim. korvatulehdus). Profylaktisella hoidolla pyritään vähentämään tiettyjen huimaustilojen uusiutumista, kuten Ménièren taudissa, migreenihuimauksessa tai vestibulaarisessa paroksysmiassa.

Oireenhallinta: vestibulaariset suppressiolääkkeet ja antiemeettiset lääkkeet

Oireenhallintaan kuuluu akuuttien oireiden ja autonomisten vaivojen (esim. huimauksen ja oksentelun) hallinta. Oksenteluun osallistuvan aivojen osan ja vestibulaarijärjestelmän välillä on yhteys. Jos vestibulaarijärjestelmää stimuloidaan voimakkaasti joko todellisesta liikkeestä tai huimauksesta, oksennuskeskus aktivoituu ja syntyy pahoinvointia ja oksentelua. Pahoinvointi ja oksentelu voivat olla jopa stressaavampia kuin itse huimaus, minkä vuoksi ne ovat yksi tärkeimmistä farmakologisen hoidon kohteista. Muita ”autonomisiksi oireiksi” nimettyjä liitännäisoireita ovat kalpeus, turvotus, syljeneritys, ripuli ja vatsan turvotus.

Vestibulaariset suppressiolääkkeet

Vestibulaariset suppressiolääkkeet ovat lääkeaineita, jotka vähentävät vestibulaarisen epätasapainon herättämän huimauksen voimakkuutta ja nystagmusta. Ne vähentävät myös niihin liittyvää liikeherkkyyttä ja matkapahoinvointia. Tavanomaiset vestibulaarisuppressantit koostuvat kolmesta suuresta lääkeryhmästä: antikolinergit, antihistamiinit ja bentsodiatsepiinit.

Bentsodiatsepiinit

Diatsepaami (Valium®), klonatsepaami, loratsepaami ja alpratsolaami ovat bentsodiatsepiineja, joita määrätään yleisesti niiden vaikutuksen vuoksi anksiolyyttisinä lääkkeinä ja masennuslääkkeinä. Nämä lääkkeet toimivat myös vestibulaarisia suppressantteja, ja pieninä annoksina ne voivat olla erittäin hyödyllisiä akuutin huimauksen hoidossa3. Niistä on hyötyä myös matkapahoinvoinnin hallinnassa4 , ja ne voivat myös vähentää huimaukseen liittyvää ahdistusta ja paniikkia. Tottuminen, muistin heikkeneminen, lisääntynyt kaatumisriski ja vestibulaarinen kompensaatio ovat mahdollisia sivuvaikutuksia. Siksi niiden käyttöä vestibulaarisuppressantteina olisi rajoitettava ajallisesti. Niitä ei kuitenkaan pidä lopettaa äkillisesti mahdollisen vieroitusoireyhtymän vuoksi.

Antihistamiinit

Antihistamiineja ovat muun muassa meklisiini (Antivert®), dimenhydrinaatti, difenhydramiini (Benadryl®) ja prometatsiini. Nämä lääkkeet voivat ehkäistä matkapahoinvointia ja vähentää oireiden vakavuutta, vaikka niitä otettaisiin oireiden alkamisen jälkeen5. Suun kuivuminen ja näön hämärtyminen ovat haittavaikutuksia, jotka johtuvat niiden antikolinergisestä vaikutuksesta.

Antikolinergit

Antikolinergit ovat vestibulaarisia suppressiolääkkeitä, jotka estävät palamista vestibulaarisen ytimen neuroneissa6 sekä vähentävät vestibulaarisen nystagmin nopeutta ihmisillä. Tehokkain yksittäinen antikolinerginen lääke matkapahoinvoinnin ennaltaehkäisyyn ja hoitoon on skopolamiini. Kaikilla huimauksen tai matkapahoinvoinnin hoidossa tavanomaisesti käytetyillä antikolinergisillä lääkkeillä on huomattavia haittavaikutuksia, joihin kuuluvat usein suun kuivuminen, pupillien laajeneminen ja sedaatio.

Antiemeettiset lääkkeet

Antiemeettiset lääkkeet ovat lääkkeitä, joita käytetään yleisesti oksentelun ja pahoinvoinnin hallintaan. Valinta huimauspotilaille riippuu antoreitistä ja haittavaikutusprofiilista. Injektiona annettavia lääkkeitä käytetään useimmiten päivystyksessä tai sairaalahoidossa. Deksametasoni (Decadron®) ja ondansetroni (Zofran®) ovat tehokkaita ja vakiintuneita antiemeettisiä lääkkeitä sairaalahoidossa. Droperidolia (Droleptan®) ei ole hyväksytty FDA:ssa, mutta sitä käytetään laajalti Yhdysvaltojen ulkopuolella. Suun kautta annettavia aineita käytetään vain lievään pahoinvointiin, ja avohoitopotilaille suositellaan mieluummin sublingvaalista antoa. Kun suun kautta otettava lääke on asianmukainen, meklisiiniä tai dimenhidrinaattia (Dramamine®), antihistamiineja, joita käytetään yleisesti myös vestibulaarisina suppressiolääkkeinä, käytetään yleensä ensimmäisenä, koska ne aiheuttavat harvoin uneliaisuutta vakavampia haittavaikutuksia. Fenotiatsiinit, kuten proklooriperatsiini (Compazine) ja prometatsiini (Phenameth®, Phenergan®), ovat myös tehokkaita antiemeettisiä lääkkeitä, mutta haittavaikutuksiin kuuluvat sedaatio ja ekstrapyramidaalioireiden (dystonia ja parkinsonismi) mahdollisuus. Mahalaukun tyhjenemistä nopeuttavat lääkkeet, kuten metoklopramidi (Reglan®) ja domperidoni, voivat myös auttaa oksentelun hallinnassa7.

Yksittäisten tilojen hoito

Vestibulaarinen neuriitti

Vestibulaarinen neuriitti on yleisin syy akuuttiin vestibulaariseen oireyhtymään (akuutti huimaus, johon liittyy akuutti nystagmus). Vaikka sen uskotaan johtuvan viruksen (Herpes simplex -virus: tyyppi 1) uudelleenaktivoitumisesta tasapainohermossa (vestibulaarineuriitti), se ei hyödy viruslääkehoidosta vaan pikemminkin kortikosteroidi metyyliprednisolonista (Medrol®). Itse asiassa pelkästään tämän lääkkeen on osoitettu parantavan merkittävästi perifeerisen vestibulaaritoiminnan palautumista potilailla, joilla on vestibulaarineuriitti8.

Oireenmukaista hoitoa olisi annettava myös ensimmäisinä päivinä (ks. kohta 2. Oireenhallinta: vestibulaariset suppressiolääkkeet ja antiemeettiset lääkkeet). Päivystyksessä deksametasoni, joka on myös kortikoidi, voi olla erityisen hyödyllinen sekä antiemeettisten että anti-inflammatoristen ominaisuuksiensa vuoksi. Hoito vestibulaarisuppressiivisilla lääkkeillä on lopetettava, kun akuutit oireet ovat hallinnassa; kroonista hoitoa näillä lääkkeillä ei suositella riittämättömän kompensaation estämiseksi. Vestibulaarinen kuntoutus on osoittautunut tehokkaimmaksi strategiaksi täydellisen kliinisen toipumisen saavuttamisessa9.

Vestibulaarinen migreeni

Tämä pitkään huomiotta jätetty sairaus on nykyään tunnustettu yhdeksi yleisimmistä huimauksen ja huimauksen syistä. On otettava huomioon useita kriteerejä, mutta yksinkertaistettuna sekä migreenin että huimauksen tai pyörrytyksen on liityttävä ajallisesti toisiinsa, jotta tämä tila voidaan diagnosoida. Hoitoon kuuluu laukaisevien tekijöiden välttäminen, lääkehoito ja vestibulaarinen kuntoutus. Akuutteihin kohtauksiin tehoaa lopulta vain oireiden hallinta (ks. kohta 2. Oireiden hallinta: vestibulaariset suppressiolääkkeet ja antiemeettiset lääkkeet), sillä migreeniä ehkäisevillä lääkkeillä, kuten triptaaneilla, ei ole saatu yksiselitteisiä tuloksia. Ennaltaehkäisevät hoitoprotokollat perustuvat migreenipäänsäryn hoitoprotokolliin, ja niihin kuuluvat β-salpaajat, kuten propranololi tai metoprololi, kalsiumkanavan salpaajat, kuten verapamiili, masennuslääkkeet, kuten amitriptyliini, fluoksetiini tai venlafaksiini10 , kouristuslääkkeet, kuten valproaatti tai topiramaatti, ja hiilihappoanhydraasin estäjät, kuten asetatsolamidi.

Ménièren tauti

Ménièren tauti on toiseksi yleisin syy otologista alkuperää olevaan huimaukseen, ja sen katsotaan klassisesti johtuvan sisäkorvan endolymfaattisen osaston laajentumisesta ja ajoittaisesta repeämisestä. Patognomonisiin oireisiin kuuluvat jaksoittainen huimaus, ipsilateraalinen vaihteleva kuulon heikkeneminen, korvan täyteys ja tinnitus11. Hoidon olisi siis kohdistuttava näihin oireisiin eli lopetettava huimauskohtaukset, poistettava tinnitus ja palautettava tai säilytettävä kuulon heikkeneminen. Kliinisesti farmakologinen hoito kohdistuu akuutin huimauskohtauksen hoitoon, uusien kohtausten ehkäisyyn ja audio-vestibulaaristen toimintahäiriöiden hoitoon. Ménièren oireyhtymän ennaltaehkäisystä ei ole yksimielisyyttä, ja Yhdysvaltojen ja Euroopan välillä on suuria eroja sen suhteen, onko betahistiinista terapeuttista hyötyä (ks. kohtauksen ennaltaehkäisy).

Hoito kohtauksen aikana on oireenmukaista ja samanlaista kuin muissakin spontaanin huimauksen etiologioissa, ja vestibulaariset suppressiolääkkeet ja antiemeettiset lääkkeet ovat tarkoituksenmukaisimmat strategiat.

Käytetystä ennaltaehkäisevästä lääkehoidosta riippumatta remissiota voi lopulta tapahtua 60-80 prosentissa tapauksia.

Tämä beetahistiinihoito on laajalle levinnyt maailmanlaajuisesti, ja Englannissa tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että 94 % korva- ja korvakirurgeista määrää beetahistiiniä Ménière-potilailleen14. Taustalla olevan vaikutustavan uskotaan olevan sisäkorvan verenkierron lisääntyminen, paikallinen vasodilataatio ja läpäisevyyden lisääntyminen, mikä vähentää sisäkorvan painetta. Pitkäaikainen suuriannoksinen betahistiinihoito (vähintään 48 mg kolme kertaa päivässä) on vaikuttanut merkittävästi kohtausten esiintymistiheyteen15.

Jotkut potilaat reagoivat hyvin myös kortikoidihoitoon. Transtympaanisilla steroideilla tehdyissä tutkimuksissa on saatu näyttöä kuulon hyvästä säilymisestä ja tinnituksen hallinnasta sekä huimauskohtausten määrän huomattavasta vähenemisestä16. Ennen kuin harkitaan muita kuin konservatiivisia toimenpiteitä, transtympaanisten steroidien käyttö voisi olla hyvä lähestymistapa potilailla, jotka eivät reagoi betahistiiniin, joilla on molemminpuolinen Ménièren tauti ja joilla on suhteellisen hyvä kuulo sairastuneessa korvassa.

Ménièren tautia sairastavat potilaat voivat vammautua toistuvan huimauksen vuoksi; tässä tilanteessa kirurginen hoito koko labyrintin tai sen osan inaktivoimiseksi voisi olla oikein indikoitu.

Viime vuosina Ménièren taudin hoito on mullistunut transtympaanisen ”matala-annoksisen gentamysiinin” käytön myötä. Vuonna 1997 Driscoll raportoi, että kerta-annos gentamysiiniä tärykalvon kautta poisti toistuvan huimauksen 84 %:lla hänen potilaistaan17. Tämän menetelmän avulla on voitu hallita huimausta sen jälkeen, kun muut lääkehoidot ovat epäonnistuneet.

Ei ole paljon näyttöä siitä, että kroonisen audio-vestibulaarisen toimintahäiriön hoito estäisi kuulon heikkenemisen etenemistä. Kuulokojeet ja vestibulaarinen kuntoutus voisivat olla aiheellisia.

Vestibulaarinen paroksysmia – neurovaskulaarinen ristiinkompressio

Vestibulaarisen paroksysmian uskotaan johtuvan sisäkorva- ja lukuhermon neurovaskulaarisesta kompressiosta, kuten esiintyy muidenkin neurovaskulaaristen kompressio-oireyhtymien (esim. kolmoishermon hermosärky) yhteydessä. Epäsäännölliset ja arvaamattomat kohtaukset ovat tämän tilan haittaavin näkökohta, joka tekee joistakin päivittäisistä toiminnoista, kuten ajamisesta, erittäin vaarallisia. Teoriassa, kun otetaan huomioon sen patofysiologia, kirurgista hoitoa voitaisiin harkita. Siihen liittyvien huomattavien kirurgisten riskien vuoksi tämä lähestymistapa on kuitenkin varattu erityistapauksiin, joissa farmakologinen hoito ei ole tehokasta tai siedettävää. Hoito karbamatsepiinilla (Tegretol®) tai okskarbamatsepiinilla (Trileptal®), jotka molemmat ovat ensisijaisesti epilepsian hoidossa käytettäviä kouristuslääkkeitä, on yleensä paitsi tehokasta pieninä annoksina myös diagnostista. Vestibulaariset depressiolääkkeet eivät ole tehokkaita.

Johtopäätökset

Fysioterapian ja elämäntapamuutosten ohella farmakologinen lähestymistapa on yksi vestibulaarihäiriön hoidon kolmesta pilarista. Lääkkeiden käyttö kussakin tapauksessa perustuu oireiden, sairauden vaikeusasteen ja sivuvaikutusten asianmukaiseen arviointiin. Vestibulaarisia suppressiolääkkeitä tulisi käyttää vain akuuteissa tapauksissa rasittavien oireiden lievittämiseksi, koska pitkäaikainen käyttö voi synnyttää kroonisen vestibulaarisen epätasapainon. Ennaltaehkäisevät lääkkeet eivät yleensä paranna perussairautta, mutta ne voivat vähentää huimausta ja huimausta aiheuttavien kohtausten määrää tai poistaa ne kokonaan. Useimmat huimauksen hoitoon käytettävät lääkkeet vaikuttavat erityisesti tiettyihin reseptoreihin tai ionikanaviin, mutta huimauksen ja autonomisten vaivojen aiheuttajina on useita välittäjäaineita ja hermoratoja. Joidenkin näiden väylien ja lääkemekanismien tuntemus on mahdollistanut viimeaikaiset edistysaskeleet tiettyjen vestibulaaristen häiriöiden, kuten vestibulaarisen migreenin, vestibulaarisen paroksysmian tai joidenkin sentraalisten nystagmien hoidossa. Silti pääpaino olisi pidettävä oikean diagnoosin laatimisessa ja sen jälkeen tehokkaan hoito-ohjelman kehittämisessä huimauksesta ja pyörrytyksestä kärsiville potilaille.

Tekijä: Dario A. Yacovino, MD (neuro-optologian osasto. Neurologian tutkimuslaitos ”Dr. Raul Carrea” (FLENI), Buenos Aires, Argentiina) ja Leonel Luis, MD (Kliinisen fysiologian siirtoyksikkö, Molekyylilääketieteen instituutti, Lääketieteellinen tiedekunta, Lissabonin yliopisto, Portugali, ja korva- ja kurkkutautien osasto, Hospital de Santa Maria, Lissabon, Portugali)

.