Homokysteiini ja MTHFR-mutaatiot

Homokysteiini on veressä oleva kemikaali. Sitä muodostuu, kun aminohappo metioniini, joka on ravintomme ja elimistömme proteiinien rakennusaine, hajoaa luonnollisesti (eli metaboloituu) ja erittyy virtsaan (kuva). Tämän hajoamisprosessin aikana elimistömme voi kierrättää homokysteiinin ja käyttää sitä uudelleen muiden proteiinien rakentamiseen. Tätä kierrätystä varten tarvitsemme B12-, B6- ja folaattivitamiineja. Jos henkilöllä on puutetta B12-, B6- tai folaattivitamiinista, homokysteiiniä ei voida kierrättää tehokkaasti, ja siksi se kerääntyy vereen. Jotta kierrätys olisi mahdollisimman tehokasta, tarvitaan myös metyleenitetrahydrofolaattireduktaasientsyymiä (MTHFR). MTHFR-entsyymiä valmistavan geenin perinnölliset mutaatiot voivat johtaa siihen, että entsyymi ei ole optimaalisesti aktiivinen, mikä voi johtaa kohonneisiin homokysteiinipitoisuuksiin. Lievät tai kohtalaiset homokysteiinipitoisuuksien kohoamiset ovat tavallisia; erittäin korkeat homokysteiinipitoisuudet ovat harvinaisia.

Kuva. Homokysteiinin reitti: hajoaminen ja kierrätys. CBS tarkoittaa kystationiini-β-syntaasia ja MTHFR metyleenitetrahydrofolaattireduktaasia.

Tausta

Henkilöillä, joilla on harvinainen perinnöllinen sairaus nimeltä homokystinuria, on viallinen entsyymi, joka aiheuttaa homokysteiinin kerääntymisen korkeaksi veressä. Sairaus kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1962. Homokystinuriaa sairastaville henkilöille kehittyy teini- ja parikymppisenä vaikea sydän- ja verisuonisairaus (joka vaikuttaa sydämeen ja verisuoniin), minkä lisäksi heillä on erilaisia luusto- ja neurologisia kehityshäiriöitä sekä silmäongelmia. Tämä johti siihen, että havaittiin, että kohonneet homokysteiinipitoisuudet ovat riskitekijä verihyytymien muodostumiselle valtimoissa ja laskimoissa sekä ateroskleroosille (valtimoiden kovettumiselle). Monilla ihmisillä väestössä on lievästi tai kohtalaisesti kohonneita homokysteiinipitoisuuksia, joita kutsutaan homokysteinemiaksi. Tämä voi johtua MTHFR-geenin perinnöllisistä mutaatioista; tällaiset mutaatiot ovat hyvin yleisiä. Muitakin syitä kohonneisiin pitoisuuksiin on olemassa (taulukko 1). Viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana on tutkittu paljon lievien tai kohtalaisten kohonneiden homokysteiinipitoisuuksien ja MTHFR-mutaatioiden yhteyttä sydän- ja verisuonitautien sekä veritulppien riskiin.

Taulukko 1. Taulukko 1. Homokysteiinipitoisuuden ja MTHFR-mutaatioiden välinen yhteys. Kohonneen homokysteiinin syyt

– Foolihapon, B6-vitamiinin ja B12-vitamiinin puute ravinnosta

– Geneettiset poikkeavuudet, mukaan lukien CBS- ja MTHFR-mutaatiot

– Alhaiset kilpirauhashormonipitoisuudet (kilpirauhasen vajaatoiminta)

– Munuaisten vajaatoiminta

– Krooniset sairaudet ja tilat (kuten lihavuus, korkea verenpaine, diabetes mellitus, tupakointi, liikunnan puute, korkea kolesteroli)

– Lääkkeet (kuten atorvastatiini, fenofibraatti, metotreksaatti ja nikotiinihappo)

– Tuntematon

Homokysteiini

Miten homokysteiini mitataan? Mikä on normaali taso?

Homokysteiini mitataan verikokeella. Tyypillisesti henkilön ei tarvitse paastota verinäytteenottoa varten. On olemassa hieman vaihtelevia luokituksia siitä, mitä pidetään kohonneena homokysteiinipitoisuutena, koska normaalit ja epänormaalit arvot ovat yksittäisten laboratorioiden asettamia. Normaalina pidetään yleensä tasoa <15 µmol/l; joskus normaalin ylärajaksi ilmoitetaan 14 ja joskus 13 µmol/l. Tasoa 15-30 µmol/L pidetään lievästi kohonneena, tasoa 30-60 µmol/L pidetään kohtalaisen kohonneena ja tasoa >60 µmol/L pidetään voimakkaasti kohonneena. Kohonneet tasot ovat yleisiä: jopa 5-7 prosentilla väestöstä on lievästi kohonnut homokysteiinitaso. Henkilöillä, joilla on harvinainen homokystinuria, taso on tyypillisesti >100 µmol/L.

Mitkä ovat riskit henkilölle, jolla on kohonnut homokysteiinitaso?

a. Sydän- ja verisuonisairaudet. Kohonneet homokysteiinipitoisuudet liittyvät lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin (ks. taulukko 2). Mitä korkeampi taso, sitä suurempi riski. Sydän- ja verisuonisairaudet voivat johtaa sepelvaltimotautiin, sydänkohtauksiin ja aivohalvauksiin. Tiedot osoittavat kuitenkin, että riski on vain lievästi suurentunut; American Heart Association antoi vuonna 2010 lausunnon, jonka mukaan se ei pidä veren korkeita homokysteiinipitoisuuksia merkittävänä sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä.1

b. Veritulpat suonissa. Kohonneet homokysteiinipitoisuudet ovat yhteydessä suurentuneeseen riskiin saada verihyytymiä suonissa. Verihyytymiä suonissa voi esiintyä raajoissa, lähinnä jaloissa, ja niitä kutsutaan syviksi laskimotrombooseiksi (DVT); niitä voi esiintyä myös keuhkoissa ja niitä kutsutaan keuhkoembolioiksi (PE). Mitä korkeampi homokysteiinitaso on, sitä suurempi on riski. Kuitenkin (1) kokonaisuutena laskimotukoksen ja keuhkoahtaumataudin riski on vain hieman suurentunut, ja (2) vaikka kohonnut homokysteiini on ensimmäisen laskimotukos- tai keuhkoahtaumatautikohtauksen riskitekijä, se ei ennusta suurempaa riskiä toistuvalle hyytymälle sen jälkeen, kun potilas on lopettanut verenohennuslääkityksen. Siksi kohonneen homokysteiinin toteaminen ei vaikuta siihen, kuinka kauan potilasta tulisi hoitaa verenohennuslääkkeillä.

c. Raskauskomplikaatiot. Kohonneita homokysteiinipitoisuuksia on havaittu useammin naisilla, joilla on tiettyjä raskauskomplikaatioita, kuten pre-eklampsia (vaarallisen kohonnut verenpaine raskauden aikana), istukan irtoaminen (jolloin istukka irtoaa kohdusta) ja toistuvat raskaudenmenetykset. Näyttää kuitenkin siltä, että kohonneet homokysteiinipitoisuudet voivat olla pikemminkin seurausta näistä komplikaatioista kuin niiden syy. Kohonneita homokysteiinipitoisuuksia havaitaan yleisemmin naisilla, joiden lapsella on hermostoputkivika (sikiön selkärangan tai aivojen poikkeavuus). Hermostoputkivikoja ovat muun muassa selkärankahalkio (aukko sikiön selkärangassa) ja anenkefalia (vakava synnynnäinen vika, jossa aivot ja kallo eivät muodostu kunnolla). Noin 20 prosentilla naisista, joiden lapsella on hermostoputkivika, on epänormaali homokysteiiniaineenvaihdunta. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten suositellaan ottavan 0,4 mg foolihappoa päivässä sisältävän monivitamiinivalmisteen vähentääkseen hermostoputkivian mahdollisuutta lapsillaan. Tämä suositus on riippumaton henkilön homokysteiinitasosta. Suurempaa foolihappoannosta, yleensä 4 mg, voidaan suositella, jos naisella on ollut aiemmin hermostoputkivikainen lapsi.

d. Muut. Homokysteiiniä on tutkittu useiden muiden sairauksien, kuten autismin, kognitiivisen heikentymisen tai dementian, masennuksen, Downin oireyhtymän, osteoporoosin, liikehäiriöiden, migreenin, multippeliskleroosin ja munasarjojen monirakkulatautioireyhtymän riskitekijänä. Tällä hetkellä homokysteiinin testausta näissä yhteyksissä pidetään tutkimuksellisena.

TAULUKKO 2. Riskit, jotka on yhdistetty kohonneisiin homokysteiinipitoisuuksiin

– Sepelvaltimotauti (ateroskleroosi)

– Sydänkohtaus

– Aivoinfarkti

– Aivohalvaus

. Perifeerinen valtimosairaus

– Laskimotromboosi

Syvä laskimotromboosi (DVT)

Keuhkoembolia (PE)

– Lapsen saaminen, jolla on hermostoputkihäiriö (esim, spina bifida)

– Raskauskomplikaatiot (pre-eklampsia, istukan irtoaminen, raskaudenkeskeytys)

– Homokysteiinin roolia on tutkittu monissa muissakin sairauksissa (ks. teksti)

Miten kohonnut homokysteiini aiheuttaa sydän- ja verisuonitauteja ja suonitukoksia?

Ei ole selvää, aiheuttaako kohonnut homokysteiini veren hyytymistä helpommin vai onko se vain lisääntyneen hyytymisriskin merkki. Havainnot siitä, että homokysteiinipitoisuuksia voidaan alentaa tehokkaasti B6-vitamiinilla, B12-vitamiinilla ja foolihapolla, mutta että tällainen alentaminen ei kuitenkaan johda sydän- ja verisuonitautien tai laskimotautien (DVT ja PE) vähenemiseen, viittaavat siihen, että homokysteiini on vain lisääntyneen sydän- ja verisuonitautiriskin merkkipaalu, ei sen syy. Näin ollen American Heart Association totesi vuonna 2010, että syy-yhteyttä homokysteiinipitoisuuksien ja ateroskleroosin (valtimoiden kovettumisen) välillä ei ole osoitettu.1

Voidaanko homokysteiinitasoja alentaa? Jos, niin miten?

Kyllä, sitä voidaan alentaa. Foolihappo (jota kutsutaan myös folaatiksi), B6-vitamiini ja B12-vitamiini voivat alentaa veren homokysteiinitasoja. Hyvä foolihapon lähde ovat hedelmät ja vihannekset (erityisesti vihreät lehtivihannekset) sekä täydennetyt leivät ja viljat, linssit, kikherneet, parsa, pinaatti ja useimmat pavut. Päivittäinen foolihappoa, B6-vitamiinia, B12-vitamiinia tai näiden kolmen yhdistelmää sisältävien tablettien nauttiminen voi alentaa homokysteiinipitoisuuksia.

Kenen tulisi tutkituttaa homokysteiinipitoisuutensa?

Ainut ihmisryhmä, jonka testaaminen vaikuttaa aiheelliselta, ovat nuoret, esimerkiksi <20- tai 30-vuotiaat henkilöt, joilla on ollut selittämätön sydänkohtaus, aivohalvaus, laskimotukos tai keuhkoahtaumatauti ja jotka arvioidaan harvinaisen homokystinurian varalta, erityisesti jos esiintyy muita fyysisiä poikkeavuuksia, jotka viittaavat homokystinuriaan.

Nykyaikaiset todisteet eivät viittaa siihen, että homokysteiinipitoisuuksien testaaminen olisi hyödyksi muille ryhmille. Yhdysvaltain ennaltaehkäisevien palvelujen työryhmä (US Preventive Services Task Force) ja Amerikan perhelääkärien akatemia (American Academy of Family Physicians) ovat molemmat todenneet, ettei ole riittävästi näyttöä oireettomien aikuisten seulonnasta, joilla ei ole aiemmin ollut sepelvaltimotautia, sepelvaltimotautitapahtumien ehkäisemiseksi.2,3 Testauksesta ei myöskään ole hyötyä potilailla, joilla on sepelvaltimotauti tai joilla on ollut sepelvaltimotauti-infarkteja tai sydänkohtauksia tai aivohalvauksia, koska homokysteiinipitoisuuksien pienentäminen ei muuta tulevien tapahtumien uusintariskiä. Asiantuntijajärjestöt, kuten Kanadan tromboosin eturyhmä (Thrombosis Interest Group of Canada), ovat todenneet, että ”tällä hetkellä ei suositella hyperhomokysteinemian testaamista potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti tai laskimotromboembolia (DVT ja PE). MTHFR-mutaatioiden testausta ei suositella. Näiden testien ei pitäisi olla osa trombofilian seulontapaneelia. ”4

Jos minulla on kohonnut homokysteiinipitoisuus, pitäisikö minua hoitaa?

Ei. Vaikka päivittäisen foolihappo-, B6-vitamiini- tai B12-vitamiinilisän ottaminen voi tehokkaasti alentaa veren homokysteiinipitoisuutta, tällainen alentaminen ei vähennä sydän- ja verisuonitautien, laskimotukosten tai keuhkoembolian riskiä. Siksi foolihapon, B6-vitamiinin tai B12-vitamiinin lisäravinteiden käyttöä sydän- ja verisuonitautien primaaripreventiossa ei tällä hetkellä suositella. Samoin potilaiden, joilla on kohonnut homokysteiini ja sydän- ja verisuonitauti tai laskimotukos tai keuhkoahtaumatauti, hoitoa ei myöskään suositella.

MTHFR-mutaatiot

Tausta

Joillakin ihmisillä kehittyy kohonnut homokysteiinipitoisuus osittain geneettisen alttiuden vuoksi. Ihmisillä, joilla on lievempiä kohonneita homokysteiinipitoisuuksia, voi olla mutaatio MTHFR-nimisessä geenissä (kuva). MTHFR-geeni tuottaa normaalisti entsyymiä, joka auttaa säätelemään elimistön homokysteiinitasoja. Meillä kaikilla on kaksi MTHFR-geeniä, joista yksi periytyy kummaltakin vanhemmalta. Joillakin ihmisillä on geneettinen mutaatio yhdessä tai molemmissa MTHFR-geeneissä. Ihmisiä, joilla on mutaatio yhdessä MTHFR-geenissä, sanotaan heterotsygooteiksi; jos mutaatioita on molemmissa geeneissä, henkilön sanotaan olevan homotsygootti tai yhdistelmäheterotsygootti mutaation (mutaatioiden) suhteen.

Miten yleisiä MTHFR-mutaatiot ovat?

Yleisimmin esiintyvää MTHFR-mutaatiota kutsutaan nimellä MTHFR C677T-mutaatio. Mutaatio on erittäin yleinen tietyissä etnisissä ja maantieteellisissä väestöissä. Yhdysvalloissa ≈20-40 % valkoisista ja latinalaisamerikkalaisista henkilöistä on heterotsygoottisia MTHFR C677T:n suhteen. Mutaatio on harvinaisempi mustilla (1-2 %). Pohjois-Amerikassa, Euroopassa ja Australiassa ≈8-20 %:lla väestöstä on kaksi MTHFR C677T -mutaatiota, eli he ovat homotsygoottisia. Ihmisillä, jotka ovat heterotsygoottisia MTHFR C677T -mutaation suhteen, entsyymin toiminta on heikentynyt -≈65 % normaalista. Ihmisillä, jotka ovat homotsygoottisia MTHFR C677T:n suhteen, entsyymin toiminta on vain 30 % normaalista.

Toinen mutaatio nimeltä MTHFR A1298C esiintyy 7-12 %:lla pohjoisamerikkalaisista, eurooppalaisista ja australialaisista populaatioista, ja se on harvinaisempi latinalaisamerikkalaisilla (4-5 %), kiinalaisilla (1-4 %) ja aasialaisilla (1-4 %). MTHFR A1298C:n homotsygootti johtaa siihen, että entsyymin normaali toiminta on 60 prosenttia. Ihmisillä voi olla myös yksi epänormaali MTHFR C677T -geeni ja yksi epänormaali MTHFR A1298C -geeni; tätä kutsutaan kaksoisheterotsygoottiseksi. Seurauksena voi olla myös entsyymin heikentynyt toiminta.

MTHFR-mutaation omaamisen seuraukset

a. Sydän- ja verisuonisairaudet, DVT ja PE, raskauskomplikaatiot. Vaikka MTHFR:n alentunut entsyymitoiminta voi johtaa kohonneisiin homokysteiinipitoisuuksiin, se ei välttämättä johda siihen; monilla ihmisillä on normaalit homokysteiinipitoisuudet, erityisesti Yhdysvaltojen kaltaisissa maissa, joissa elintarvikkeet on täydennetty foolihapolla. MTHFR-mutaatiot eivät itsessään, ilman kohonneita homokysteiinipitoisuuksia, ole riskitekijä sydän- ja verisuonitaudeille tai laskimotukoksille ja keuhkoahtaumataudeille maissa, joissa elintarvikkeet on täydennetty foolihapolla. Ne eivät ole hyytymishäiriöitä (trombofilioita). Ne eivät johda eivätkä liity raskauskomplikaatioihin, kuten raskaudenkeskeytykseen, pre-eklampsiaan ja istukan irtoamiseen.

b. Muut häiriöt. Viimeisten 15 vuoden aikana on useissa tutkimuksissa tarkasteltu MTHFR-mutaatioita ja erilaisten häiriöiden riskiä. Tätä kirjoitettaessa oli tutkittu 615 lääketieteellistä häiriötä, joista suurin osa liittyi homokysteiinipitoisuuksiin, tromboosiin ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiin, syöpäriskiin, hermostoputkivikoihin, raskauskomplikaatioihin ja psykiatrisiin sairauksiin. Toistaiseksi tutkimukset ovat olleet ristiriitaisia, sillä jotkin tutkimukset osoittavat, että MTHFR-mutaatioilla on yhteys näihin lisähäiriöihin, kun taas toiset tutkimukset eivät osoita yhteyttä. Usein tulokset ovat riippuneet tutkittavan väestön etnisestä alkuperästä ja maantieteellisestä sijainnista, mikä viittaa siihen, että vaikutuksiin voivat vaikuttaa muut geneettiset tai ympäristötekijät.

Ketä pitäisi testata MTHFR-mutaatioiden varalta?

MTHFR-mutaatioiden testaamiselle ei ole mitään indikaatiota rutiininomaisessa kliinisessä käytännössäkään missään potilasryhmässä. Vuonna 2013 American College of Medical Genetics suositteli, että MTHFR-geenitestausta ei pitäisi tilata osana kliinistä arviointia veritulppariskin tai toistuvan raskaudenkeskeytyksen riskin selvittämiseksi.5 He suosittelivat 0,4 mg foolihappoa päivässä kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille MTHFR-statuksesta riippumatta neuraaliputken vikojen riskin vähentämiseksi. Vastaavasti vuonna 2013 American College of Obstetricians and Gynecologists suositteli, että naisia ei seulottaisi homokysteiinin tai MTHFR:n suhteen, ”koska MTHFR C677T -polymorfismin ja negatiivisten raskaustulosten, mukaan lukien suurentunut laskimotukos- ja keuhkoahtaumataudin riski, välillä ei ole yhteyttä”.6

Jos minulla on MTHFR-mutaatio, pitäisikö minun saada hoitoa?

Ei. Potilasta, jolla on laskimotukos tai keuhkoahtaumatauti, sydän- ja verisuonitauti tai raskauskomplikaatio ja joka on olemassa olevien ammatillisten ja näyttöön perustuvien ohjeiden vastaisesti testattu MTHFR-mutaatioiden varalta ja jolla on todettu olevan 1 tai 2 näistä mutaatioista, on hoidettava samalla tavalla kuin potilaita, joilla ei ole mutaatioita. MTHFR-mutaatioiden esiintyminen ei edellytä mitään erityishoitoa, kuten foolihapon, B6-vitamiinin tai B12-vitamiinin täydentämistä, eikä siitä aiheudu muita huolenaiheita.

Yleisesti kysytyt kysymykset

  • ”Minulla on ollut laskimotukos tai keuhkoahtaumatauti – pitäisikö minut testata homokysteiinin tai MTHFR:n varalta?” Ei. Vaikka kohonnut homokysteiini on merkkinä suurentuneesta laskimotukos- ja keuhkoahtaumataudin riskistä, kohonneiden tasojen toteaminen ei vaikuta hoitoon. MTHFR-mutaatiot eivät ole hyytymishäiriöitä (trombofilioita).”

  • ”Minulla on ollut laskimotukos tai keuhkoahtauma, ja lääkärini testasi minut ja totesi, että homokysteiinini on koholla. Pitäisikö minun ottaa foolihappoa, B6-vitamiinia ja B12-vitamiinia vai näiden kolmen yhdistelmää?”” Ei. Vaikka tällaisten lisäravinteiden ottaminen alentaa tehokkaasti homokysteiiniä, se ei alenna toistuvien hyytymien riskiä.”

  • ”Minut testattiin ja minulla todettiin MTHFR-mutaatio. Mitä nyt tehdään?” MTHFR-mutaation löytymisellä ei ole kliinisiä vaikutuksia potilaalle. Se ei selitä, miksi henkilölle kehittyi veritulppa tai raskauskomplikaatioita, eikä se vaikuta hoitoon. MTHFR-mutaatiot eivät ole hyytymishäiriö (trombofilia), eikä testausta pitäisi sisällyttää trombofilian testauspaneeleihin.

  • ”Minulla todettiin MTHFR-mutaatio. Pitäisikö perheenjäseneni testata sen varalta?” Ei. Mutaation löytyminen perheenjäseniltä ei ennustaisi haitallisia lääketieteellisiä seurauksia (sydän- ja verisuonitauti, laskimotukos, keuhkoahtaumatauti) eikä se muuttaisi/ei saisi muuttaa hoitoa.

  • ”Minulla on ollut selittämättömiä raskaudenkeskeytyksiä, ja minulla on todettu kohonnut homokysteiini? Pitäisikö minun tehdä jotain toisin tulevassa raskaudessa?” Ei. Kenen tahansa naisen tulisi homokysteiinitasosta ja MTHFR-statuksesta riippumatta ottaa foolihappoa raskauden aikana (sisältyy raskaudenaikaisiin vitamiinitabletteihin).

  • ”Minulla on ollut selittämättömiä raskaudenkeskeytyksiä, pre-eklampsiaa tai istukan irtoamista ja minulla on todettu MTHFR-mutaatioita. Mitä se tarkoittaa tulevan raskauden kannalta?” Sillä ei ole mitään merkitystä. Kuten minkä tahansa muunkin naisen, naisen, jolla on MTHFR-mutaatioita, tulisi ottaa foolihappoa (0,4 mg) sisältävä raskaudenaikainen vitamiinitabletti joka päivä koko raskauden ajan.

Kiitokset

Kiitämme kriittisestä keskustelusta Beth Waldronia, Chapel Hillistä, NC:stä, joka on Clot Connectin (www.clotconnect.org) toinen perustaja.

Loukkaantumisten ilmoittamiset

Ei ole.

Footnotes

Tämän Circulation Cardiology -potilassivun sisältämät tiedot eivät korvaa lääketieteellistä neuvontaa, ja American Heart Association suosittelee neuvonpitoa lääkärin tai terveydenhuollon ammattihenkilön kanssa.

Kirjeenvaihto osoitteeseen: Stephan Moll, MD, lääketieteen professori, CB 7035, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC 27599. Sähköposti

  • 1. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, ym. American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk on asymptomatic adults.Circulation2010; 122:e584-e636. alkaen http://circ.ahajournals.org/content/122/25/2748.full.pdf. Accessed June 17, 2015.Google Scholar
  • 2. US Preventive Services Task Force (USPSTF). Sepelvaltimotaudin ei-perinteisten riskitekijöiden käyttö riskinarvioinnissa. Suositukset. Rockville, MD: USPSTF; 2009.Google Scholar
  • 3. American Academy of Family Physicians (AAFP). Summary of recommendations for clinical preventive services.Leawood, KS: American Academy of Family Physicians; 2012. http://www.aafp.org/dam/AAFP/documents/patient_care/clinical_recommendations/October2012SCPS.pdf. Accessed June 17, 2015.Google Scholar
  • 4. Thrombosis Interest Group of Canada. Thrombophilia: Homocysteinemia and Methylene Tetrahydrofolate Reductase.http://thrombosiscanada.ca/?page_id=18#. Accessed June 17, 2015.Google Scholar
  • 5. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV.ACMG Practice Guideline: Lack of evidence for MTHFR polymorphism testing.Genet Med. 2013; 15:153-156.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy.Obstet Gynecol2013, 122:706-717.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.