PATOLOGIA
Homeobox-geenit: molekulaarinen yhteys kehityksen ja syövän välillä
Genes homeobox: uma relação molecular entre o desenvolvimento e o câncer
Fabio Daumas NunesI; Fernanda Campos Souza de AlmeidaII; Renata TucciIII; Suzana Cantanhede Orsini Machado de SousaIV
IPhD, apulaisprofessori
IIHammaslääkäri, harjoittelija
IIIDoktoriopiskelija
IVTohtori
IVPhD, apulaisprofessori Suupatologian laitos, Hammaslääketieteellinen korkeakoulu, São Paulon yliopisto.
ABSTRACT
Homeobox-geenit ovat säätelygeenejä, jotka koodaavat ydinproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä säätelemällä morfogeneesin ja solujen erilaistumisen näkökohtia useiden eläinten normaalin alkionkehityksen aikana. Selkärankaisten homeobox-geenit voidaan jakaa kahteen alaryhmään: klusteroituihin eli HOX-geeneihin ja ei-klusteroituihin eli divergentteihin homeobox-geeneihin. Viime vuosikymmenten aikana on tunnistettu useita homeoboksigeenejä, klusteroituja ja ei-klusteroituja, normaaleissa kudoksissa, pahanlaatuisissa soluissa sekä erilaisissa sairauksissa ja aineenvaihduntamuutoksissa. Homeobox-geenit osallistuvat hampaiden normaaliin kehitykseen ja familiaaliseen hampaiden ageneesiin. Normaalilla kehityksellä ja syövällä on paljon yhteistä, sillä molempiin prosesseihin liittyy siirtymiä solujen proliferaation ja erilaistumisen välillä. Kirjallisuudessa kerääntyy todisteita siitä, että homeobox-geeneillä on tärkeä rooli onkogeneesissä. Monissa syövissä esiintyy homeobox-geenien ilmentymistä tai muuttumista. Tällaisia ovat muun muassa leukemiat, paksusuolen, ihon, eturauhasen, rinnan ja munasarjojen syövät. Tämän katsauksen tarkoituksena on esitellä lukijoille joitakin homeobox-perheen toimintoja normaaleissa kudoksissa ja erityisesti syövässä.
Kuvaajat: Genes, homeobox; Neoplasms; Growth & Development.
TIIVISTELMÄ
Homeobox-geenit ovat säätelygeenejä, jotka koodaavat ydinproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä säätelemällä morfogeneesin ja solujen erilaistumisen eri näkökohtia eri eläinten normaalin alkionkehityksen aikana. Selkärankaisten homeoboksigeenit voidaan jakaa kahteen perheeseen: klusteroituihin eli HOX-geeneihin ja ei-klusteroituihin eli divergentteihin. Viime vuosikymmeninä on tunnistettu useita klusteroituja ja klusteroimattomia homeoboksigeenejä normaaleissa kudoksissa, pahanlaatuisissa soluissa sekä erilaisissa sairauksissa ja aineenvaihduntatiloissa. Homeobox-geenit osallistuvat esimerkiksi hampaiden normaaliin kehitykseen ja suvussa esiintyvään hampaiden ageneesiin. Normaalilla kehityksellä ja syövällä on paljon yhteistä, sillä molempiin liittyy solujen lisääntyminen ja erilaistuminen. Kirjallisuudessa on julkaistu yhä enemmän artikkeleita, joissa homeobox-geenit liitetään onkogeneesiin. Monissa syöpätyypeissä esiintyy homeobox-geenien ilmentymistä tai muuttumista. Niitä ovat muun muassa leukemiat, paksusuolen, ihon, eturauhasen, rinnan ja munasarjojen syöpä. Tämän katsauksen tarkoituksena on johdattaa lukijat tutustumaan joihinkin homeoboksiperheen tehtäviin normaaleissa kudoksissa ja erityisesti syövässä.
Kuvaajat: Homeobox-geenit; kasvaimet; kasvu & kehitys.
JOHDANTO
Homeobox-geenit ovat kehityksen säätelygeenejä, jotka toimivat geneettisen hierarkian huipulla säätelemässä eläinten morfogeneesiin ja solujen erilaistumiseen liittyviä näkökohtia24. Nämä geenit löydettiin ensimmäisen kerran Drosophila-hedelmäkärpäsestä22 , ja ne tunnistettiin geeneiksi, joiden mutaatiot aiheuttavat vartalosegmenttimuutoksia, joita kutsutaan myös homeoottisiksi muutoksiksi. Tämä ilmiö tarkoittaa yhden ruumiinosan muuttumista toiseksi, esimerkiksi kärpäsen, jolla on kahden siiven sijasta neljä siipeä.
Homeobox-geeniperhe koodaa säätelyproteiineja, jotka kontrolloivat peruskehitysprosesseja useissa kudoksissa, mukaan lukien orofasiaaliset kudokset33. Ne sisältävät yhteisen 180 nukleotidin sekvenssin (homeobox), joka koodaa erityisiä ydinproteiineja (homeoproteiineja), jotka toimivat transkriptiotekijöinä. Homeoboksisekvenssi koodaa 60 aminohappoa sisältävää domeenia, homeodomeenia, joka vastaa DNA:n sitoutumisesta8,11,32. Rakenneanalyysit ovat osoittaneet, että homeodomeeni koostuu helix-turn-helix-motiivista, joka sitoo DNA:ta asettamalla tunnistuskierteen DNA:n pääuraan ja sen aminoterminaalisen haaran viereiseen pieneen uraan13. Tämän sitoutumisen spesifisyys mahdollistaa sen, että homeoproteiinit voivat aktivoida tai tukahduttaa seuraavien kohdegeenien paristojen ilmentymistä21. Homeobokseja säätelevät myös jotkin proteiinit, kuten signalointiproteiinit Sonic hedgehog (SHH), fibroblastikasvutekijä (FGF) ja luun morfogeneettinen proteiini (BMP). Homeobokseja on havaittu esiintyvän kaikissa metazooissa sienistä selkärankaisiin ja myös kasveissa ja sienissä6.
Tämän katsauksen tarkoituksena on esitellä lukijalle joitakin homeobox-perheen toimintoja normaaleissa kudoksissa ja erityisesti syövän kehityksessä, mikä voisi olla arvokasta kliinistä mielenkiintoa lähitulevaisuudessa.
HOMEOBOXGEENIT KEHITYKSESSÄ
Selkärankaisten homeoboksigeenien perhe voidaan jakaa kahteen alaperheeseen: a) klusteroituneisiin homeoboksigeeneihin, jotka tunnetaan nimellä HOX-geenit tai luokka I; ja b) klusteroimattomiin eli divergentteihin homeoboksigeeneihin.
HOX-perheellä on perustavanlaatuinen rooli selkärankaisten alkioiden solujen morfogeneesissä, sillä se antaa alueellista tietoa pääkehon akselin suuntaisesti11,24. Tämä perhe on rakenteellisesti ja toiminnallisesti homologinen Drosophilan homeoottisen kompleksin (HOM-C) kanssa. Hiirillä (HOX-geenit) ja ihmisillä (HOX-geenit) on ainakin 39 geeniä, jotka on järjestetty neljään noin 100 kb:n pituiseen genomiklusteriin, joita kutsutaan HOX-looseiksi. Kukin klusteri sijaitsee eri kromosomissa (HOX-A, HOX-B, HOX-C ja HOX-D, vastaavasti 7p:ssä, 17p:ssä, 12p:ssä ja 2p:ssä), ja siihen kuuluu 9-11 geeniä, jotka on järjestetty homologiseen sekvenssiorganisaatioon (kuva 1)7,8. HOX-geenien on raportoitu osallistuvan angiogeneesiin ja haavojen korjaamiseen36 , naisen sukuelinten toimintaan35 sekä keuhkoverenpainetautiin ja keuhkoveritulppaan14. HOX-geenien mutaatiot voivat vielä osallistua ihmisen epämuodostumiin, esimerkiksi HOXA13 synnyttää käsi-jalka-sukupuoli-oireyhtymän15, HOXB1 synnyttää Mowat-Wilsonin oireyhtymän39 ja Duanesin vetäytymisoireyhtymä (DRS) liittyy HOXD-klusteriin1. Myös Ingram ym.16 (2000) raportoi näyttöä HOXA1:n, HOXB1:n ja sukupuolen välisestä vuorovaikutuksesta alttiudessa autismin kirjon häiriöille.
Klusteroimattomat geenit ovat suuri joukko genomissa hajallaan olevia geenejä, jotka kuitenkin voidaan järjestää erillisiin perheisiin niiden homologian ja toiminnallisten samankaltaisuuksien perusteella. Joihinkin näistä perheistä kuuluvat muun muassa paired (PAX), orthodenticle (OTX), muscle segment (MSX), distalless (DLX), caudal (CDX) ja empty spiracles (EMX) homeobox-geenit24.
Viime vuosikymmenten aikana useita homeobox-geenejä, klusteroituja ja klusteroimattomia, tunnistettiin normaalissa kudoksessa, pahanlaatuisissa soluissa sekä erilaisissa sairauksissa ja aineenvaihduntamuutoksissa7. PAX-geenit ovat homeobox-perhe, jolla on vahvimmat yhteydet ihmisen sairauksiin. PAX2:n on todettu liittyvän rintasyöpään34 , munuaisten hypoplasiaan ja munuaissairauksiin26; PAX3:lla on merkitystä rabdomyosarkoomassa2 ja melanoomissa31; PAX5 määrittää B-solujen identiteetin28. MSX-homeoboksigeenit osallistuvat hampaiden normaaliin kehitykseen ja familiaaliseen hampaiden ageneesiin9.
HOMEOBOX JA SYÖPÄ
Suusyöpä on miesten ja naisten viidenneksi ja naisten seitsemänneksi yleisin syöpä väestössä. Noin puolet sairastuneista potilaista kuolee viiden vuoden kuluessa diagnoosista38. Kaikista suusyövistä 96 prosenttia on levyepiteelisyöpiä. Viime vuosikymmenen aikana on edistytty huomattavasti niiden molekulaaristen muutosten hahmottamisessa, jotka johtavat onkogeeniseen transformaatioon11. Useat tutkimukset osoittavat, että alkoholin ja tupakan käyttö ovat tärkeitä suusyöpää aiheuttavia tekijöitä19,38. Geneettistä alttiutta on ehdotettu, sillä suurin osa väestöstä, joka altistuu mainituille riskitekijöille, ei sairastu suusyöpään. Lisäksi suusyöpätapauksia esiintyy satunnaisesti nuorilla aikuisilla, jotka eivät käytä mitään tunnistettavaa syöpää aiheuttavaa ainetta, ja on myös raportoitu suusyövän esiintymisestä suvussa23. Nykyään on ehdotettu, että monet geneettiset tapahtumat, jotka johtuvat kromosomimuutoksista tai mutaatioista, korostavat suusyövän etenemistä38. Kehitystä säätelevät geenit4,11 ovat tärkeä ryhmä karsinogeneesiin osallistuvia geenejä. Näitä geenejä ei ole koskaan yhdistetty suusyöpään. Pystyimme äskettäin osoittamaan, että neljä erilaista levyepiteelisolusyöpäsolulinjaa ilmentää HOX-geenejä eri tavoin kuin kontrollisolut ja -kudos27.
Syövällä ja normaalilla kehityksellä on paljon yhteistä, sillä molempiin prosesseihin liittyy siirtymiä solujen proliferaation ja erilaistumisen välillä4. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kehityksen geenien virheellinen säätely voi johtaa syöpään. Kehityksen, solusyklin, apoptoosin ja syövän välisestä vuorovaikutuksesta on kuitenkin vielä paljon opittavaa.
Monissa syövissä esiintyy homeobox-geenien ilmentymistä tai muuttumista. Niitä ovat muun muassa leukemia, paksusuolen, ihon, eturauhasen, rinnan ja munasarjojen syöpä. Hiljattain osoitettiin, että ihmisen rintasyövässä p53:n, geenin, joka suojaa soluja pahanlaatuiselta muuntumiselta, ilmentymisen menetys voi johtua ensisijaisesti HOXA529:n ilmentymisen puutteesta. Tarkat mekanismit, joilla homeobox-geenien muutokset johtavat syöpään, ovat kuitenkin vielä tuntemattomia11.
HOX-geenin aktivoitumisen solulinjakohtaisten mallien osoittaminen ihmisen ja hiiren leukemiasolulinjoissa tukee hypoteesia, jonka mukaan HOX-geenin ilmentyminen voi säädellä normaalia hematopoieettista erilaistumista21. HOXA- ja HOXB-lokuksissa sijaitsevien HOX-geenien muuttunut ilmentyminen liittyy usein leukemogeneesiin. Normaalien luuydinsolujen infektointi LTR/HOXB8-konstruktiolla yhdessä IL-3-geenin vaikutuksen kanssa pystyi aiheuttamaan myelooisen leukemian hiirissä24.
Kolmella potilaalla, joilla oli myelooinen leukemia ja translokaatio t(7;11), osoitettiin nukleoporiinigeeni NUP98:n ja HOXA9-geenin välinen genomifuusio kehyksessä25. Yhden proteiinin transkription aktivaattoridomeenista ja toisen proteiinin DNA:ta sitovasta domeenista syntyvillä kimeerisillä fuusioproteiineilla on suuri onkogeeninen potentiaali. Muut fuusiot, kuten PBX1:n liittäminen E2A:han ja HRX:n liittäminen ydinproteiineihin, muuttavat HOX-geenien sekvenssispesifistä sitoutumista, ohjaavat homeoproteiinit eri kohteeseen ja aiheuttavat leukemogeneesiä19. Paikka HOXC liittyy pääasiassa lymfoomiin. HOXC4-, C5- ja C6-paikat esiintyvät non-Hodgkin-lymfoomissa, ja niiden ilmentymismalli on tyypiltään ja sijainniltaan rajoitettu sekä T- että B-soluisissa non-Hodgkin-lymfoomissa3.
Merkittäviä eroja HOX-geenien ilmentymisessä on havaittavissa primaarisissa kiinteissä kasvaimissa (munuais-, paksusuoli-, rinta-, eturauhas- ja pienisoluinen keuhkosyöpä) verrattuna vastaaviin normaaleihin aikuisten elimiin7,20. HOX-geenien epäekspressio on havaittavissa metastaattisissa leesioissa, jotka liittyvät primaariseen alkuperäkasvaimeen ja vastaavaan normaaliin kudokseen, mikä tukee hypoteesia homeoproteiinien osuudesta syövän evoluutiossa10.
Homeobox-geeni HSIX1:n yli-ilmentyminen MCF7-soluissa kumosi G2-solusyklin tarkistuspisteen vasteena röntgensäteilytykselle, kuten HOX:n kohdalla oli havaittu11. Lisäksi HSIX1, kuten HOX11, ilmentyy poikkeavasti syövässä. HSIX1:n yliekspressiota havaitaan 44 prosentissa primaarisista ja 90 prosentissa metastaattisista rintasyöpämuutoksista, mikä viittaa siihen, että HSIX1:llä voi olla merkitystä rintasyövän etenemisessä11. Maitorauhasissa HOXC6:n transkriptiot, jotka ovat aktiivisia murrosiän ja sukukypsyyden aikana, vaikenivat raskauden aikana, luultavasti steroidihormonin negatiivisen säätelyn vuoksi, ja ne ovat inaktiivisia myös maitorauhasen adenokarsinoomissa12.
Myös muissa kasvaimissa on raportoitu HOX-geenien ilmentymisestä. Esimerkiksi munuaisten adenokarsinoomat ilmentävät johdonmukaisesti HOXA9-geeniä ja vain harvoin joko HOXD10- tai HOXC930-geeniä. HOXB6-, HOXB8- ja HOXC9-geenit ekspressoituvat väärin paksusuolisyövän kehityksen eri vaiheissa37. HOXB7 on hiljainen normaaleissa melanosyyteissä, mutta aktivoituu melanoomissa5. Hiiren ihossa HOXA6, A7 ja B7 tunnistettiin papilloomissa, mutta ei normaalissa ihossa6. HOXC6, D1 ja D8 ilmentyvät ihmisen neuroblastoomasoluissa8. Osteosarkoomassa HOXC6:n ilmentymistä näyttävät säätelevän TGF-b-superperheen jäsenet18.
PÄÄTELMÄT
Kehityksen ja syövän välillä on odotettavissa yhteys, koska molempiin prosesseihin liittyy solujen proliferaatio ja erilaistuminen. Homeobox-geenit kuvattiin ensimmäisen kerran kehitysvaiheessa olevissa organismeissa, ja nyt niiden tiedetään ilmentyvän monissa syöpätyypeissä. Erilaisissa normaaleissa kudoksissa ja kasvainkudoksissa ilmenevien ilmentymismallien eroja on luonnehdittava tarkemmin, jotta ne voidaan ottaa huomioon karsinogeneesissä. Myös näiden geenien ilmentymisen muokkaaminen kasvaimissa, myös suusyövässä, edellyttää lisäkarakterisointia.
KIITOKSET
Tutkimus on rahoitettu FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulon avustuksilla 97/13228-5 ja 01/13644-6.
1. Appukuttan B, Sood R, Ott S, Makalowska I, Patel RJ, Wang X, et al. Isolation and characterization of the human homeobox gene HOX D1. Mol Biol Rep 2002;27:95-201.
2. Barber TD, Barber MC, Tomescu O, Barr FG, Ruben S, Friedman TB. PAX3:n ja PAX3 – FKHR:n säätelemien kohdegeenien tunnistaminen alkionkehityksessä ja alveolaarisessa rabdomyosarkoomassa. Genomics 2002;79:278-84.
3. Bijl JJ, van Oostveen JW, Walboomers JM, Horstman A, van den Brule AJ, Willemze R, et al. HOXC4-, HOXC5- ja HOXC6-ekspressio ei-Hodgkingin lymfoomassa: HOXC5-geenin etuoikeutettu ekspressio primaarisissa ihon anaplastisissa T-solulymfoomissa ja oro-gastrointestinaalisen traktin limakalvoihin liittyvissä B-lymfoomissa. Blood 1997;90:4116-25.
4. Caldas C, Aparicio S. Solumuisti ja syöpä trithorax- ja Polycomb-ryhmän geenien historia. Cancer Metastasis Rev 1999;18:313-29.
5. Care A, Silvani A, Meccia E, Mattia G, Stoppacciaro A, Parmiani G, et al. HOXB7 konstitutiivisesti aktivoi perusfibroblastikasvutekijän melanoomissa. Mol Cell Biol 1996;16:4842-51.
6. Chang PY, Kozono T, Chida K, Kuroki T, Huh N. Hox-geenien erilainen ilmentyminen hiiren ihon monivaiheisessa karsinogeneesissä. Biochim Biophys Res Commun 1998; 248:749-52.
7. Cillo C, Cantile M, Faiella A, Boncinelli E. Homeobox-geenit normaaleissa ja pahanlaatuisissa soluissa. J Cell Physiol 2001;188:161-9.
8. Cillo C, Faiella A, Cantile M, Boncinelli E. Homeobox-geenit ja syöpä. Exp Cell Res 1999;248:1-9.
9. Davideau JL, Demri P, Hotton D, Gu TT, MacDougall M, Sharpe P, et al. MSX-2-, DLX-5- ja DLX-7-geenien ilmentymisen vertaileva tutkimus ihmisen hampaiden varhaisen kehityksen aikana. Pediatr Res 1999;46:650-6.
10. De Vita G, Barba P, Odartchenko N, Givel JC, Freschi G, Bucciarelli G, et al.Expression of homeobox-containing genes in primary and metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1993;29A:887-93.
11. Ford HL. Homeobox-geenit: yhteys kehityksen, solusyklin ja syövän välillä. Cell Biol Int1998;22:397-400.
12. Friedmann Y, Daniel CA, Strickland P, Daniel CW, Strickland P. Hox-geenit hiiren normaalissa ja neoplastisessa maitorauhasessa. Cancer Res 1994;54:5981-5.
13. Gehring WJ, Muller M, Affolter M, Percival-Smith A, Billeter M, Qian YQ, et al. The structure of the homeodomain and its functional implications. Trends Genet 1990;6:323-9.
14. Golpon HA, Geraci MW, Moore MD, Miller HL, Miller GJ, Tuder RM, et al. HOX-geenit ihmisen keuhkoissa: muuttunut ilmentyminen primaarisessa keuhkoverenpainetaudissa ja emfyseemassa. Am J Pathol 2001;158:955-66.
15. Goodman FR, Scambler PJ. Ihmisen HOX-geenien mutaatiot. Clin Genet 2001;59:1-11.
16. Ingram JL, Stodgell CJ, Hyman SL, Figlewicz DA, Weitkamp LR, Rodier PM. HOXA1:n ja HOXB1:n alleelisten varianttien löytyminen: geneettinen alttius autismin kirjon häiriöille. Teratology 2000,62:393-405.
17. Katz MR, Irish JC, Devins GM, Rodin GM, Gullane PJ. Pään ja kaulan alueen syöpäpotilaiden tarkkailijan arvioiman epämuodostuma-asteikon luotettavuus ja pätevyys. Head Neck 2000; 22:132-41.
18. Kloen P, Visker MH, Olijve W, van Zoelen EJ, Boersma CJ. TGF-beta-superperheen jäsenten solutyyppispesifinen Hox-geenien ilmentymisen modulointi: vertailu ihmisen osteossarkooma- ja neuroblastooma-solulinjojen välillä. Biochem Biophys Res Commun 1997;233:365-9.
19. Knoepfler PS, Kamps MP. Pbx-kompleksien sitoma korkeimman affiniteetin DNA-elementti t(1;19)-leukemiasoluissa ei välitä E2a-Pbx1:n ja luokan I Hox-proteiinien yhteistoiminnallista DNA:n sitomista tai yhteistoiminnallista transaktiota todisteet E2a-Pbx1:n valikoivasta kohdentumisesta Pbx:n tunnistavien elementtien osajoukkoon. Oncogene 1997;14:2521-31.
20. Lawrence HJ, Sauwageau G. HOX homeobox-geenien rooli normaalissa ja leukeemisessa hematopoieesissa. Stem Cells 1996;14:281-91.
21. Levine M, Hoey T. Homeobox-proteiinit sekvenssispesifisinä transkriptiotekijöinä. Cell 1988;55:537-40.
22. Lewis EB. Segmentaatiota kontrolloiva geenikompleksi Drosophilassa. Nature 1978;276:565-70.
23. Llewellyn CD, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Suuontelon levyepiteelikarsinooman riskitekijät nuorilla kattava kirjallisuuskatsaus. Oral Oncol 2001;37:401-18.
24. Mark M, Rijli FM, Chambon P. Homeobox-geenit embryogeneesissä ja patogeneesissä. Pediatr Res 1997;42:421-9.
25. Nakamura T, Largaespada DA, Lee MP, Johnson LA, Ohyashiki K, Toyama K, et al. Nukleoporiinigeeni NUP98:n fuusioituminen HOXA9:ään kromosomitranslokaation t(7;11)(p15;p15) seurauksena ihmisen myelooisessa leukemiassa. Nat Genet 1996;12:154-8.
26. Nishimoto K, Iijima K, Shirakawa T, Kitagawa K, Satomura K, Nakamura H, et al. PAX2-geenin mutaatio perheessä, jolla on eristetty munuaisten hypoplasia. J Am Soc Nephrol 2001; 12:1769-72.
27. Nunes FD; Tucci R, Matizonkas LF, Pinto Júnior DS. HOX-geenien ilmentyminen suun levyepiteelisolusyövän solulinjoissa .
28. Nutt SL, Eberhard D, Horcher M. Pax5 määrittää B-solujen identiteetin B-lymphopoieesin alusta loppuun. Int Rev Immunol 2001;20:65-82.
29. Raman V, Martensen SA, Reisman D, Evron E, Odenwald WF, Jaffee E, et al. Compromised HOXA5 function can limit p53 expression in human breast tumours. Nature 2000;405:974-8.
30. Redline RW, Neish A, Holmes LB, Collins T. Homeobox-geenit ja synnynnäiset epämuodostumat. Lab Invest 1992;66:773-82.
31. Scholl FA, Kamarashev J, Murmann OV, Geertsen R, Dummer R, Schafer BW. PAX3 ilmentyy ihmisen melanoomissa ja edistää kasvainsolujen selviytymistä. Cancer Res 2001;61:823-6.
32. Scott GA, Goldsmith LA. Homeobox-geenit ja ihon kehitys: katsaus. J Invest Dermatol 1993;101:3-8.
33. Sharpe PT. Homeobox-geenit ja orofacial development. Connect Tissue Res 1995;32:17-25.
34. Silberstein GB, Dressler GR, Van Horn K. PAX2-onkogeenin ilmentyminen ihmisen rintasyövässä ja sen rooli progesteroni-riippuvaisessa rintarauhasen kasvussa. Oncogene 2002; 21:1009-16.
35. Taylor HS. HOX-geenien rooli naisen sukuelinten kehityksessä ja toiminnassa. Semin Reprod Med 2000;18:81-9.
36. Uyeno LA, Newman-Keagle JA, Cheung I, Hunt TK, Young DM, Boudreau N. Hox D3 -ekspressio normaalissa ja heikentyneessä haavan paranemisessa. J Surg Res 2001;100:46-56.
37. Vider BZ, Zimber A, Hirsch D, Estlein D, Chastre E, Prevot S, et al. Human colorectal carcinogenesis is associated with deregulation of homeobox gene expression. Biochem Biophys Res Commun 1997;232:742-8.
38. Wong DT, Todd R, Tsuji T, Donoff RB. Ihmisen suusyövän molekyylibiologia. Crit Rev Oral Biol Med 1996;7:319-28.
39. Zweier C, Albrecht B, Mitulla B, Behrens R, Beese M, Gillessen-Kaesbach G, et al. ”Mowat-Wilson”-oireyhtymä Hirschsprungin taudin kanssa ja ilman sitä on erillinen, tunnistettavissa oleva useiden synnynnäisten poikkeavuuksien ja kehitysvammaisuuden yhdistävä oireyhtymä, jonka aiheuttajana ovat mutaatiot sinkkisormi-homeobox 1B-geenissä. Am J Med Genet 2002;108:177-81.