Abstract
Esittelemme kaksi Haemophilus influenzae tyyppi b:n (Hib) aiheuttamaa bakteerimeningiittitapausta, jotka kehittyivät muutama päivä Hib-konjugaattirokotuksen jälkeen. Tätä rokotuksen jälkeistä provosoivaa ajanjaksoa koskevaa ilmiötä tarkastellaan ja siitä keskustellaan. Nämä tapaukset toimivat muistutuksena kliinikoille invasiivisen Hib-taudin riskistä, vaikkakin harvinaisesta, lyhyen ajanjakson aikana onnistuneen immunisoinnin jälkeen.
1. JOHDANTO. Johdanto
Haemophilus influenzae tyyppi b (Hib) oli maailmanlaajuisesti johtava bakteerimeningiitin aiheuttaja lapsilla, kunnes Hib-konjugaattirokote otettiin käyttöön 1990-luvun alussa . Sen jälkeen Hib-taudin esiintyvyys on vähentynyt dramaattisesti korkean tulotason maissa, ja se on käytännöllisesti katsoen hävinnyt osissa Yhdysvaltoja ja Eurooppaa.
Vuonna 1994 Hib-konjugoitu rokote otettiin käyttöön Israelin kansallisessa rokotusohjelmassa. Vuonna 1997 otettiin käyttöön neljän annoksen rokotusohjelma, joka annetaan 2, 4, 6 ja 12 kuukauden iässä. Ennakoivassa seurannassa arvioitiin, että rokotteen teho oli 95 % (95 % CI 92-96 %) kaikkia invasiivisia tauteja vastaan ja 97 % (95 % CI 93-98 %) bakteeriperäistä aivokalvontulehdusta vastaan.
Viimeisten 20 vuoden aikana on kuitenkin raportoitu joistakin invasiivisista Hib-tautitapauksista, jotka ovat ilmenneet lyhyen ajan kuluessa rokotteen antamisesta . Tässä raportissa kuvataan kaksi lasta, joille kehittyi Hib-meningiitti muutama päivä rokotuksen jälkeen. Nämä tapaukset toimivat kliinikoille muistutuksena ilmiöstä, jossa infektioriski on kohonnut ja rokote on ilmeisesti epäonnistunut lyhyessä ajassa Hib-rokotuksen jälkeen.
2. Tapausselosteet
2.1. Tapausselosteet
2.2. Tapausselosteet
2.1. Tapaus 1
2.1. Tapaus 1
10-viikkoinen tyttö esiteltiin toiseen sairaalaan kuumeen, syömisestä kieltäytymisen, murisevan hengityksen ja 48 tuntia kestäneen hypertonian vuoksi. Kaikki oireet alkoivat päivä sen jälkeen, kun hän oli saanut ensimmäisen annoksen Infanrix-IPV+Hib-yhdistelmärokotetta (yhdistelmärokote kurkkumätä-, jäykkäkouristus-, hinkuyskä-, polio- ja Hib-infektioita vastaan). Hänen vanhempansa kertoivat, että hän oli ollut täysin terve rokotusta edeltävänä päivänä.
Aiemmasta sairaushistoriasta kävi ilmi, että potilas oli syntynyt 31. raskausviikolla ennenaikaisen kalvojen puhkeamisen jälkeen; synnytyksen aikana äidillä todettiin kuumetta. Hän joutui sairaalahoitoon vastasyntyneiden teho-osastolle ja häntä hoidettiin empiirisillä antibiooteilla 3 päivän ajan veriviljelytuloksia odotettaessa. Sairaalahoidon loppuosa sujui ongelmitta, ja hänet kotiutettiin 5 viikon iässä hyvässä kunnossa.
Tässä vaiheessa, kun hänet otettiin toiseen sairaalaan, epäiltiin bakteeriperäistä aivokalvontulehdusta epänormaalin aivo-selkäydinnesteen (CSF) soluluvun (2358/mm3, neutrofiilien ylivoimainen osuus 60 %), proteiinipitoisuuden ja glukoosipitoisuuden (235 mg/dl, 1 mg/dl) perusteella huolimatta negatiivisista löydöksistä, jotka saatiin aivo-selkäydinnesteen näytteen suorassa mikroskopoinnissa. Empiirinen hoito keftriaksonilla, vankomysiinillä ja deksametasonilla aloitettiin. Kaksi päivää myöhemmin sekä veri- että aivoselkäydinviljelyssä kasvoi Haemophilus influenzae, joka tunnistettiin b-tyypiksi lateksiagglutinaatioon perustuvalla antigeeninmääritystestillä. Potilaan kliininen tila parani vähitellen seuraavien neljän päivän aikana, jolloin todettiin sekundaarista kuumetta ja uusia kouristuksia. Hoito fenobarbitaalilla aloitettiin, ja potilas siirrettiin tertiäärilääketieteelliseen keskukseemme.
Osastollemme tullessa magneettikuvaustutkimuksessa (MRI) havaittiin subduraalisia nestekertymiä posteriorisessa fossa fossassa ja aivopuoliskojen ympärillä. Potilaan kliinisen ja neurologisen tilan heikkenemisen sekä korkeiden tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksien vuoksi tehtiin alustava diagnoosi subduraaliempyema. Potilas siirrettiin neurokirurgian osastolle, jossa hänelle tehtiin molemminpuolinen kraniotomia. Löydökset sisälsivät subduraalisen empyeman ja vakavan aivoturvotuksen. Empyeema tyhjennettiin. Antibioottihoitoa jatkettiin ja siihen yhdistettiin kouristuslääke ja tukihoito, mikä johti asteittaiseen paranemiseen.
Potilas kotiutettiin laitoksestamme 20 päivän kuluttua, jonka aikana hän sai keftriaksonia. Kotiutuessaan hän oli kliinisesti vakaa, ja neurologisessa tutkimuksessa hänellä oli normaalit löydökset lukuun ottamatta vasemman käden lievää hypertoniaa ja lievää vasenta torticollisia. Seurantakäynneillä 2 kuukautta myöhemmin ja 1 vuoden iässä aivorungon aiheuttaman vasteen audiometria (BERA) oli normaalialueella. Neurologisessa tutkimuksessa havaittiin lievä kokonaiskehitysviivästymä ja normaalit löydökset.
2.2. Tapaus 2
Viisi kuukautta vanha poika esiteltiin sairaalassamme kuumeen, apatian, oksentelun ja vuorokauden kestäneen ripulin vuoksi. Kaikki oireet alkoivat 6 päivää sen jälkeen, kun hän oli saanut toisen annoksen Infanrix-IPV+Hib-rokotetta. Hänen vanhempansa kertoivat, että hän oli ollut täysin terve rokotusta edeltävänä päivänä.
Aiempi sairaushistoria oli merkityksetön. Potilas oli syntynyt normaalin raskauden ja emättimen kautta tapahtuneen synnytyksen jälkeen. Hän sai ensimmäisen annoksen Infanrix-IPV+Hib-rokotetta 2 kuukauden iässä ilman haittatapahtumia.
Sisäänotettaessa potilas oli kuumeinen ja apaattinen, hänellä oli vinkuva hengitys ja pullistunut fontanelli. Lumbaalipunktiossa todettiin valkosolujen määrä 4 000 solua/mm3, 95 % segmentoituneita neutrofiilejä ja glukoosipitoisuus 8,4 mg/dl (proteiinipitoisuutta ei laskettu teknisen ongelman vuoksi). Likvorin gramvärjäys oli negatiivinen. Empiirinen hoito keftriaksonilla, vankomysiinillä ja deksametasonilla aloitettiin. Veriviljelyssä kasvoi 36 tunnin kuluttua Haemophilus influenzae, joka myöhemmin tunnistettiin b-tyypiksi lateksiagglutinaatioon perustuvalla antigeeninmääritystestillä.
Potilas jatkoi seuraavien päivien aikana keftriaksonihoitoa, joka parani asteittain. BERA-tutkimus oli normaali. Hänet kotiutettiin kotiin 11 päivän kuluttua erinomaisessa kunnossa ilman neurologisia puutteita.
3. Keskustelu
Hib-rokote kohdistuu organismin kapselipolysakkaridiin, polyribosyyliribitolifosfaattiin (PRP). Immunogeenisuuden lisäämiseksi ja immuunimuistin aikaansaamiseksi on kehitetty useita konjugaattirokotteita, joissa PRP on kytketty kovalenttisesti kantajaproteiiniin. Neljä konjugoitua rokotetta todettiin turvallisiksi, ja ne otettiin käyttöön rutiinirokotusohjelmissa maailmanlaajuisesti.
Vaikka konjugaattirokotteen käyttöönotolla Hibiä vastaan on ollut huomattava vaikutus Hib-infektioon, viimeisten 20 vuoden aikana on julkaistu harvoja raportteja invasiivisista tautitapauksista Hib-rokotuksen jälkeen . Booy ja muut tutkivat kaikki invasiivisen Hib-infektion tapaukset, jotka ilmenivät kolmen vuoden aikana Yhdistyneessä kuningaskunnassa lapsilla sen jälkeen, kun he olivat saaneet vähintään yhden annoksen Hib-konjugaattirokotetta. He tunnistivat kahdenlaisia rokotehäiriöitä: ilmeisiä (varhaisia) ja todellisia (myöhäisiä). Todelliset epäonnistumiset määriteltiin invasiiviseksi Hib-taudiksi, joka ilmeni joko >1 viikko sen jälkeen, kun alle 12 kuukauden ikäinen lapsi oli saanut vähintään kaksi rokoteannosta, tai >2 viikkoa sen jälkeen, kun >12 kuukauden ikäinen lapsi oli saanut yhden annoksen. Hib-invasiivisia infektioita, jotka ilmenivät viikon kuluessa yhden tai kahden rokoteannoksen antamisesta, pidettiin ilmeisinä rokotehäiriöinä. Näin ollen tässä raportissa molemmat tapaukset edustavat näennäisiä (varhaisia) rokotteen epäonnistumisia.
”Näennäinen rokotteen epäonnistuminen” oli tunnettu ilmiö varhaisessa polysakkaridirokotteessa , mutta suhteellisen harvinainen, kun se johtui konjugaattirokotteesta. Booyn työssä raportoitiin 46 näennäisestä rokotteen epäonnistumisesta 164 invasiivisen taudin tapauksesta koko Yhdistyneessä kuningaskunnassa rokotettujen lasten populaatiossa. Singleton et al. tarkastelivat Alaskan osavaltion laajuisesta tautiseurannasta vuosina 1980-2004 saatuja tietoja. Tutkimusjoukkoon kuului 103 000 alle 10-vuotiasta lasta. He raportoivat kolmesta varhaisesta rokotteen epäonnistumisesta 44 invasiivisen taudin tapauksesta rokotetuilla lapsilla. Cowgill et al. tarkastelivat Keniassa sijaitsevan suurimman piirisairaalan sairaalahoitotietoja ja raportoivat 24 tapauksesta, joissa immunisoidut lapset sairastuivat invasiiviseen tautiin, joista 12 oli varhaisia epäonnistumisia.
Wright käytti jo vuonna 1901 termiä ”negatiivinen vaihe” kuvaamaan bakterisidisen aktiivisuuden vähenemistä; hän havaitsi sen 1-21 päivää lavantautirokotteen antamisen jälkeen. Tämä immunisoinnin jälkeisen provosoivan taudin ilmiö vahvistettiin myös konjugoituja ja konjugoimattomia Hib-rokotteita koskevissa varhaisissa tutkimuksissa, joissa raportoitiin, että koehenkilöillä, joilla oli jo ennestään kapselin vasta-aineita, vasta-ainepitoisuudet laskivat immunisoinnin jälkeen . Vasta-aineiden vähenemisen huippu saavutettiin 2-3 päivää immunisoinnin jälkeen, ja pitoisuudet normalisoituivat 7. päivään mennessä. Laskun suuruus korreloi negatiivisesti immunisaatiota edeltävän pitoisuuden kanssa. Tämän laskun oletetaan tapahtuvan kaikilla neljällä saatavilla olevalla Hib-konjugaattirokotteella . Joidenkin kirjoittajien mukaan nämä havainnot johtuvat siitä, että rokoteantigeenien ja jo olemassa olevien seerumin vasta-aineiden välille muodostuu kompleksi, joka saa aikaan vasta-ainepitoisuuden ohimenevän laskun . Tämä voi aiheuttaa invasiivisen taudin riskin, jos se tapahtuu oireettoman Hib-kolonisaation aikana .
Jotta voitaisiin ymmärtää, onko Hib-rokotteen saanut henkilö riittävästi suojattu kyseistä organismia vastaan, anti-PRP-vasta-aineiden taso olisi arvioitava. Potilaidemme invasiivisen infektion taustalla olevaa tarkkaa mekanismia ei voitu määrittää, koska Hib-vasta-aineiden pitoisuutta ei mitattu kummassakaan tapauksessa ennen tai jälkeen rokotuksen. Nämä tapaukset raportoidaan kuitenkin muistutuksena kliinikoille invasiivisen Hib-taudin riskistä, vaikkakin harvinaisesta, lyhyen ajanjakson aikana onnistuneen immunisoinnin jälkeen. Lääkäreiden olisi pidettävä tämä mahdollisuus mielessä aloittaessaan empiirisen antibioottihoidon lapsilla, joilla esiintyy infektion merkkejä viikon kuluessa rokotuksen saamisesta. Tarvitaan vielä laajamittaisia tutkimuksia, joissa keskitytään tähän ajanjaksoon.