Gonadotrofisia hormoneja on kolme: Aivolisäkkeen etulohkon tuottamat follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja luteinisoiva hormoni (LH) sekä ihmisen koriongonadotropiini (hCG), jota tuottavat istukan trofoblastit. Sen lisäksi, että nämä hormonit stimuloivat gonadien steroidogeneesiä ja gametogeneesiä, niillä on stimuloiva vaikutus kohdesolujensa proliferaatioon. Siksi on mahdollista, että gonadotropiinit voivat osallistua kohde-elimissään syntyvien kasvainten käynnistymiseen tai myöhempään kasvuun.
Gonadotrofisia hormoneja on kolme: follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja luteinisoiva hormoni (LH), joita tuottavat aivolisäkkeen etulohko, ja ihmisen koriongonadotropiini (hCG), jota tuottavat istukan trofoblastit. Sen lisäksi, että nämä hormonit stimuloivat gonadien steroidogeneesiä ja gametogeneesiä, niillä on stimuloiva vaikutus kohdesolujensa proliferaatioon. Siksi on mahdollista, että gonadotropiinit voivat osallistua kohde-elimissään syntyvien kasvainten syntyyn tai myöhempään kasvuun. Munasarjojen granulosa- ja kivesten Sertoli-solut ovat FSH:n vaikutuksen klassisia kohdesoluja ja munasarjojen theca-, granulosa- ja luteaalisolut sekä kivesten Leydigin solut LH:n kohdesoluja. Näin ollen gonadotropiinien vaikutus munasarjoissa ja kiveksissä voi olla joko suoraa tai parakriinisten yhteyksien kautta, jotka reagoivat gonadotropiinistimulaatioon. Viimeaikaiset löydökset gonadotropiinireseptoreista normaaleissa ja kasvaimellisissa ekstragonadaalisissa kudoksissa ovat laajentaneet näiden hormonien kasvaimia aiheuttavaa potentiaalia niiden perinteisten vaikutuskohteiden ulkopuolelle gonadien sisällä.1,2 Tämän katsauksen tarkoituksena on tehdä lyhyt yhteenveto nykyisistä tiedoista, jotka koskevat gonadotropiinien roolia gonadien ja ekstragonadien kasvainten synnyssä. Munasarjakasvaimet
Munasarjasyöpä on maailmanlaajuisesti yleisin gynekologisiin syöpiin liittyvä kuolinsyy.3 Sen etiologia on edelleen epäselvä, mutta se on todennäköisesti monitekijäinen. Koska munasarjat ovat parhaiten tunnettu ja fysiologisesti ainoa kiistaton gonadotropiinien vaikutuskohde naisilla, on luonnollista, että tämän elimen kasvainten synty on liitetty niiden toimintaan. Tällä hetkellä käytettävissä olevat tiedot perustuvat toisaalta epidemiologisiin assosiointitutkimuksiin, joissa gonadotropiinipitoisuudet ja munasarjasyöpä ovat yhteydessä toisiinsa, ja toisaalta laboratoriotutkimuksiin, joissa on osoitettu gonadotropiinireseptorien ilmentyminen ja toiminta kasvainkudoksissa ja -soluissa.
Epidemiologiset tiedot gonadotropiinipitoisuuksista ja munasarjasyövästä
”gonadotropiiniteoria” munasarjasyövän synnystä on ollut olemassa jo pitkään, mutta todistusaineiston vaihtelevuuden vuoksi se on edelleen hypoteettinen ja kiistanalainen.4,5,5 Sekä kohonneet endogeeniset gonadotropiinipitoisuudet, joita esiintyy esimerkiksi vaihdevuosien jälkeisessä vaiheessa, jatkuvissa ovulaatioissa ja munasarjojen monirakkulatauti-oireyhtymässä, että altistuminen eksogeenisille gonadotropiineille lapsettomuushoidon aikana on yhdistetty lisääntyneeseen munasarjasyövän riskiin. Tärkeä varoitus pätevien johtopäätösten tekemiselle on se, että gonadotropiinien vaikutuksia on ollut vaikea erottaa potilaiden perusfenotyypin vaikutuksista; hedelmättömyys itsessään on itsenäinen munasarjasyövän riskitekijä.
Tuorein tätä aihetta koskeva tutkimus tehtiin Ruotsissa5 2768 naisella, joita hoidettiin vuosina 1961-1975 gonadotropiineilla tai klomifeenisitraatilla, joista jälkimmäinen sai aikaan endogeenisen gonadotropiinin erityksen lisääntymisen. Invasiivisten munasarjasyöpien yleisyyttä ei havaittu yleisesti ottaen lisääntyneen, mutta naisilla, joita hoidettiin muiden kuin ovulaatiohäiriöiden vuoksi, riski oli suurentunut (odds ratio 5,89, 95 %:n luottamusväli 1,91-13,75), ja riski oli suurempi klomifeenin kuin gonadotrofiinien käytön yhteydessä. Vaikka kirjoittajat korostavat varovaisuutta tulosten tulkinnassa, he katsoivat, että lisätutkimukset nykyaikaisten hormonaalisten lapsettomuushoitojen pitkäaikaisturvallisuudesta ovat aiheellisia. Tämä on erityisen tärkeää, kun otetaan huomioon nykyiset koeputkihedelmöityshoidot gonadotrofiinihoidoilla, joissa käytetyt hormoniannokset ovat paljon suurempia kuin ruotsalaisessa tutkimuksessa, joka perustui historiallisiin tietoihin.
Eksogeenisilla gonadotropiineilla annettavan hoidon lisäksi muita mahdollisia tapoja, joilla gonadotropiinit voivat vaikuttaa munasarjojen kasvainten syntyyn, ovat muun muassa normaalien tai vaihdevuosien jälkeen kohonneiden endogeenisten gonadotropiinipitoisuuksien mahdollinen merkitys6 ja mahdollisuus, että endogeenisen gonadotropiinin erityksen estäminen voisi tarjota hoitovaihtoehdon. Epidemiologiset tiedot, mukaan lukien suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käytön, raskauden ja mahdollisesti imetyksen, jotka kaikki tukahduttavat naisen altistumista LH:lle ja FSH:lle, tukevat gonadotropiinipitoisuuksien ja munasarjasyövän välistä yhteyttä.7 Tapaus-verrokkitutkimukset, jotka koskivat diagnoosia edeltävien FSH-pitoisuuksien ennustearvoa munasarjasyöpäriskin kannalta, antoivat kuitenkin negatiivista näyttöä, sillä ne osoittivat, että korkeat FSH-pitoisuudet saattoivat suojata naisia sekä ennen että jälkeen vaihdevuodet edeltävän vaihteen, ja että korkeat FSH-pitoisuudet saattoivat suojella heitä.8-10 . Nämä tiedot ovat sopusoinnussa sen kanssa, että hormonikorvaushoidon ja lisääntyneen munasarjasyövän riskin välillä on havaittu yhteys, koska gonadotropiinipitoisuudet alenevat myös tässä tilassa.11 Gonadotropiinit voivat siis osallistua munasarjasyövän patogeneesiin, mutta päinvastaisella tavalla kuin alun perin on esitetty. Sitä, miten FSH voisi olla suojaava, ei tiedetä, mutta se voisi olla merkki alhaisemmasta hormonitoiminnasta pienemmän riskin munasarjoissa. Toisaalta gonadotropiinisuppression lisääntynyt riski HRT:n yhteydessä voisi myös viitata FSH:n aktiiviseen suojaavaan rooliin.
Kaiken kaikkiaan gonadotropiineilla toteutettujen hedelmöityshoitojen ja munasarjasyövän välinen yhteys on edelleen kiistanalainen ja heikko,12 ja sama pätee myös assosiatiivisiin tietoihin endogeenisten gonadotropiinipitoisuuksien roolista.9,10,13
In vitro -tiedot gonadotropiinien vaikutuksista munasarjasyöpään
Voidaanko gonadotropiinien roolista saada hyödyllistä tietoa in vitro -tiedoista, jotka koskevat normaaleja munasarjojen pintaepiteelisoluja (OSE) ja niiden pahanlaatuisia muotoja? Suurin osa munasarjojen pahanlaatuisista kasvaimista on peräisin OSE:stä, eikä sitä pidetä gonadotropiinien klassisena kohteena (klassiset kohteet ovat pikemminkin granulosasolut FSH:lle ja keltarauhassolut ja keltarauhassolut LH:lle). Normaalit ja pahanlaatuiset OSE-solut ilmentävät kuitenkin gonadotropiinireseptorin molempia muotoja,14-17 mutta havainnot näiden hormonien vaikutuksista OSE:n kasvuun ovat olleet vaihtelevia ja ristiriitaisia. Noin puolet primaarisista OSE-kasvaimista ilmentää jompaakumpaa tai molempia gonadotropiinireseptoreita (ks. taulukko 1).18 FSH:n ja LH:n on osoitettu stimuloivan tymidiinin inkorporaatiota OSE-soluissa, aktivoivan gonadotropiinien klassista syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP:n) signaalireittiä ja estävän apoptoosia16,19,20 . OSE-soluissa molemmat gonadotropiinit säätelevät myös epidermisen ja vaskulaarisen endoteelin kasvutekijäreseptorien ilmentymistä, jotka ovat tärkeitä solujen proliferaation ja kasvaimen angiogeneesin stimulaation välittäjiä21.-23 Lisäksi hCG:n on osoitettu olevan antiapoptoottinen, mahdollisesti insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n ilmentymisen säätelyn kautta.24 FSH-reseptorien yliekspression OSE-soluissa on todettu lisäävän niiden kasvua ja aktivoivan mahdollisesti onkogeenisiä signaalikaskadeja.25,26 Lisänäyttöä FSH:n suorista vaikutuksista OSE-soluihin löytyi geeniekspressioprofiloinnissa, mutta jäi epäselväksi, osoittaako muuttunut geeniekspressio solujen kasvun tukahduttamista vai stimuloimista.27 Yhteenlaskettuna lukuisat in vitro -löydökset osoittavat gonadotropiinien kasvua stimuloivia, antiapoptoottisia ja angiogeenisia vaikutuksia normaaleihin ja pahanlaatuisiin OSE-soluihin. Näiden in vitro -löydösten ja kliinisten havaintojen välinen yhteys ihmisen munasarjasyöpään on kuitenkin edelleen heikko.
Gonadotropiinien ablaation terapeuttinen vaikutus munasarjasyöpään
Tuoreessa katsauksessa esitettiin yhteenveto tuloksista, joita saatiin gonadotropiinien suppressiosta GnRH-agonisteilla refraktorisessa tai uusiutuneessa epiteliaalisessa munasarjasyövässä.28 Näissä 11:ssä pienessä tutkimuksessa (yht. n = 369 kappaletta) vaste-asteet vaihtelivat 0:n ja 22:n prosentin välillä. Johtopäätöksenä todettiin, että gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonisteilla voi olla vaatimaton teho pelastushoitona potilailla, joilla tauti on uusiutunut, ja joissakin tapauksissa tauti voi vakiintua pitkällä aikavälillä. Uudet GnRH-antagonistit saattavat tarjota tehokkaamman hoidon, koska ne tukahduttavat FSH:ta tehokkaammin,29 mutta tällaisesta hoidosta ei ole vielä tietoja.
Sukupuoliytimen stroomasolukasvaimet, mukaan lukien granuloosasolukasvaimet (GCT), ovat munasarjakasvainten pieni alaryhmä, joista GCT on yleisin muoto (noin 5 % munasarjasyövistä). Koska normaalit granuloosasolut ovat gonadotropiinien vaikutuksen kohteita, on mahdollista, että myös GCT:t voivat reagoida suoraan gonadotropiineihin. Granuloosasolujen geeniekspressioprofiilit osoittavatkin, että gonadotropiinien aiheuttama onkogeenisen potentiaalin omaavien geenien säätely on lisääntynyt.30 Muutamat pienet hoitokokeet, joissa on käytetty GnRH-agonisteja gonadotropiinien erityksen tukahduttamiseksi, ovat kuitenkin tuottaneet vaatimattomia tuloksia31 .-34 Kummallista kyllä, tätä GCT:n loogista hoitomuotoa ei ole tutkittu laajasti.
Paras todiste munasarjasyövän patogeneesin gonadotropiiniteoriasta olisi positiivinen hoitovaste gonadotropiinin ablaatiohoitoon. Valitettavasti GnRH-analogeilla joko yksinään tai erilaisissa hoitoyhdistelmissä tehtyjen kliinisten hoitokokeiden tulokset ovat olleet parhaimmillaankin lupaavia.35-38 Jos gonadotropiiniteoria pitää paikkansa, gonadotropiinien rooli on mitä todennäköisimmin kasvainten alkuperäisessä induktiossa ja varhaisessa kasvussa. Kun ne ovat kuitenkin saavuttaneet sen vaiheen, jossa ne voidaan diagnosoida, gonadotropiiniriippuvuus on ehkä jo hävinnyt, eikä gonadotropiinien ablaatio ole enää tehokasta.
Toinen strategia gonadotropiinireseptorin ilmentymisen hyödyntämiseksi munasarjakasvaimissa on ollut sen käyttäminen houkutuslintuna, jonka avulla on voitu kohdistaa terapeuttisten yhdisteiden kanssa sidottuja gonadotropiinimolekyylejä kasvainsoluihin. Eläinkokeissa on yritetty menestyksekkäästi käyttää hCG-doksorubisiini-39 ja hCG-hekaattikonjugaatteja40 . Nämä lupaavat havainnot odottavat todentamista kliinisissä olosuhteissa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että huolimatta gonadotropiinireseptorien kiistattomasta ilmentymisestä suuressa osassa munasarjasyöpäsoluja, jotka ovat peräisin sekä pintaepiteelistä että sukupuolitiehyiden stroomasta, sekä gonadotropiinien dokumentoiduista vaikutuksista in vitro erilaisiin onkogeenisiin ja antiapoptoottisiin signalointireitteihin, gonadotropiinien ablaatiohoitojen tulokset ovat jääneet vaatimattomiksi. Jos gonadotropiinit ovat tärkeitä munasarjakasvainten patogeneesissä, näyttäisi siltä, että ne ovat tärkeämpiä prosessin alkuvaiheessa. Myöhemmin, kun kasvaimet on diagnosoitu ja hoidettu, gonadotropiiniriippuvuus on saattanut hävitä. Vaikka munasarjasyöpä on hormonitoimintaan liittyvä pahanlaatuinen kasvain, ja gonadotropiinit saattavat vaikuttaa jonkin verran sen patogeneesiin, kriittisimmät hormonaaliset mekanismit sen patogeneesissä ovat edelleen epäselviä. Kummallista kyllä, gonadotropiinireseptorien ilmentymisestä ihmisen kiveskasvaimissa ei ole tietoja. Ekstragonadaaliset kasvaimet
Monet normaalit ja kasvaimelliset ekstragonadaaliset kudokset ilmentävät gonadotropiinireseptoreita, erityisesti LH/hCG-reseptoreita.1,18 Sen vuoksi on luonnollista, että näihin kasvaimiin on ehdotettu gonadotropiinien suoraa vaikutusta ja gonadotropiinien ablaatiota näiden kasvainten hoitamiseksi. Näitä havaintoja hämmentää kuitenkin usein se, että se, mikä näyttää suoralta gonadotropiinivaikutukselta, tapahtuu todellisuudessa gonadotropiinien stimuloiman gonadoidien steroidogeneesin kautta.
Kohdun kasvaimet
Monissa tutkimuksissa on osoitettu LH/hCG-reseptorien (LHCGR) ilmentyminen normaalissa kohdun limakalvolla, kohdun limakalvolla, kohdunsuun verisuonissa ja munanjohtimissa.1 Endometriumsyövät ilmentävät LHCGR:ää sekä messenger RNA:n (mRNA) että proteiinien tasolla (ks. taulukko 2), ja eräässä tutkimuksessa osoitettiin jopa LH:sta riippuvainen kasvainsolujen invaasio in vitro.41 Koska nämä kasvaimet ilmentävät myös hCG:n alayksiköitä,42 on mahdollista, että ainakin jossain alaryhmässä näistä kasvaimista on olemassa autokriininen hCG/LHCGR-kierto, joka stimuloi solujen kasvua. Arcangeli ja muut43 tarkastelivat hiljattain seitsemää tutkimusta, jotka koskivat endometriumsyövän hoitoa GnRH-agonisteilla, ja totesivat, että tulokset ovat ristiriitaisia. Koska LHCGR:n ilmentymistaso vaihtelee suuresti, kirjoittajat olettivat, että vain potilaat, joiden reseptoritaso on korkea, voivat hyötyä gonadotropiinisuppressiohoidosta. Toisaalta, koska autokriininen LHRGR-stimulaatio on mahdollista kasvainkudoksessa ilmentyvän hCG:n kautta, endogeenisten gonadotropiinien suppressio saattaa olla tehotonta, jolloin tarvitaan antagonistisen gonadotropiinimolekyylin vaikutusta.
Rintakasvaimet
LHCGR:n on osoitettu ilmentyvän normaalissa ja neoplastisessa rintakudoksessa44,45 ja rintasyöpäsolulinjoissa.44,46-48 Koska pariteetilla on rintasyöpää suojaava vaikutus, raskaushormoneilla, mukaan lukien hCG:llä, on oletettu olevan suojaava vaikutus. Toisin kuin gonadotropiinien tuumorigeeniset vaikutukset useissa muissa elimissä, suurin osa havainnoista osoittaa, että hCG:llä on kasvua estäviä ja apoptoottisia vaikutuksia ihmisen rintasyöpäsoluissa.49 Näiden löydösten kliininen merkitys on epävarma, koska hiljattain tehdyssä järjestelmällisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin 1551 rintasyöpäkudosnäytettä ja 42 rintasyöpäsolulinjaa kvantitatiivisella käänteisellä transkriptaasipolymeraasiketjureaktiolla (rt-pkrotokokinetiikka, RT- PCR), todettiin, että niiden LHCGR:n ilmentymismäärät eivät olleet havaittavissa tai ne olivat vain hyvin alhaisia.50 Tämän tutkimuksen perusteella LH:n tai hCG:n suora vaikutus ihmisen rintakudokseen, olipa se sitten normaali tai pahanlaatuinen, vaikuttaa epätodennäköiseltä, ja gonadotropiinien, mukaan lukien hCG:n vaikutus raskauden aikana, rooli normaalin tai pahanlaatuisen rintakudoksen biologiassa on todennäköisemmin epäsuora munasarjojen toimintaan kohdistuvien vaikutusten kautta. Jäljempänä käsitellään yksityiskohtaisemmin hCG:n roolia kasvainten synnyssä.
Eturauhasen kasvaimet
Ihmisen hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu ja eturauhassyöpäkudokset ilmentävät LHCGR:ää ja FSHR:ää (ks. taulukko 2). Erityisesti FSHR:n ilmentyminen on kiinnostavaa, koska eturauhassyövän nykyinen vakiomuotoinen endokriininen hoito GnRH-agonisteilla tukahduttaa vain LH:ta, kun taas FSH-tasot nousevat uudelleen alun laskun jälkeen.51 Jos näillä reseptoreilla on toiminnallista merkitystä, mitä ei tällä hetkellä tiedetä, GnRH-antagonistihoito voi osoittautua tehokkaammaksi, koska sillä saadaan aikaan molempien gonadotropiinien jatkuva suppressio.29Munuaiskuoren kasvaimet
Normaali lisämunuaiskuoren kudos ilmentää LHCGR:ää, ja lisämunuainen on ekstragonadaalinen kudos, jolla on vahvimmat todisteet funktionaalisesti merkityksellisistä suorista gonadotropiinien vaikutuksista.52 LHCGR:n ilmentymistä on havaittu erityyppisissä lisämunuaiskasvaimissa, mukaan lukien adrenokortikotrofisesta hormonista (ACTH) riippumaton makronodulaarinen hyperplasia, aldosteronia tuottava lisämunuaisen adenooma ja raskauteen liittyvä Cushingin oireyhtymä, johon liittyy lisämunuaisen adenooma tai karsinooma (ks. taulukko 2). GnRH-hoidolla on osoitettu olevan positiivinen terapeuttinen vaikutus joihinkin kasvaimiin53 , mikä osoittaa tämän ektooppisen reseptori-ekspression toiminnallisen merkityksen. Saattaa jopa olla mahdollista, että lisämunuaiskasvainten ilmaantumishuippu peri-/postmenopausaalisilla naisilla liittyy samanaikaiseen gonadotropiinin erityksen lisääntymiseen.54
Ihmisen koriongonadotropiini ja kasvainten synty
Istukan gonadotropiinilla hCG:llä on erilainen asema kasvainten syntyyn nähden. Normaalin trofoblastin lisäksi ehjää hCG:tä, sen α- ja β-alayksiköitä ja hajonneita/posttranslationaalisesti muunnettuja muotoja (niklattua hCG:tä, β-ydinfragmenttia ja hyperglykosyloitua hCG:tä) syntetisoivat useat ekstratrofoblastiset pahanlaatuiset kasvaimet, ja niiden määrittäminen kasvainmerkkiaineiksi tarjoaa tärkeän diagnostisen välineen.55-57 Huolimatta siitä, että hCG:tä tuotetaan raskauden aikana erittäin paljon, sen funktioista tiedetään tuskin mitään. Yksi mahdollinen tehtävä on antaa kasvustimulaatio istukalle ja/tai sikiölle, ja hCG:llä voi olla sama vaikutus autokriinisesti, kun kasvaimet tuottavat sitä ektooppisesti. Samoin kuin LH:n (ks. edellä), hCG:n on osoitettu sekä stimuloivan että estävän erilaisten kasvainsolujen proliferaatiota in vitro. Samanlaisia solutyypistä riippuvia vaikutuksia on osoitettu sen vapaalla β-alayksiköllä.58-60 Raskaudenaikaisen trofoblastisairauden lisäksi hCGβ:tä tuottavat erityisesti eräät kivesten sukusolukasvaimet, kohdunkaulan ja munasarjojen syövät, virtsarakon syöpä, munuaisten syöpä, eturauhasen syöpä, erilaiset ruoansulatuskanavan, neuroendokriiniset syövät, rintasyövät, pään ja kaulan alueen syövät sekä verisyöpätaudit.57,61 Paradoksaalista on, erityisesti rintasyövän kohdalla, se, että hCG:n on osoitettu suojaavan ja samalla myös lisäävän kasvaimen kasvua. Vain osa näistä pahanlaatuisista kasvaimista ilmentää LHCGR:ää,50 joten niiden vaikutusmekanismi kasvaimen kasvun autokriinisessä säätelyssä on edelleen epäselvä. Koska hCG:llä on rakenteellinen samankaltaisuus kystiinisolmukekasvutekijä/TGFβ-superperheen molekyylien kanssa, on mahdollista, että kasvainten tuottaman hCG:n tai hCGβ:n toimintaa välittävät muut mekanismit kuin sitoutuminen klassiseen LHCGR:ään.
Koska kasvainsolut tuottavat ektooppisesti hCG:tä, hCG-rokotuksilla on potentiaalia kasvainten vastaisena hoitona.62,63 Eräissä tällaisten kasvainten vastaisten rokotteiden tehoa koskevissa eläinkokeissa on saatu lupaavia tuloksia. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa hCG-rokotuksella on osoitettu pitkälle edennyttä paksusuolen ja peräsuolen syöpää sairastavien potilaiden eloonjäämisajan pidentyneen.63 Toinen strategia hCG:n hyödyntämiseksi syöpähoidossa on liittää hCG:hen sytotoksisia aineita ja ohjata ne tällä tavoin LHCGR:ää ahdistaviin kasvaimiin.48,64
Gonadotropiiniriippuvaisen tuumorigeneesin eläinmallit Munasarja- ja kiveskasvaimet
Gonadotropiiniteoria munasarjojen tuumorigeneesistä esiteltiin alun perin 1940-luvulla perustuen eläinmalliin, jossa käytettiin munasarjojen autotransplantaatiota rotan pernaan. Siirteet kehittyivät kasvaimiksi gonadektomioiduissa eläimissä, jotka altistuivat korkeille gonadotropiinipitoisuuksille, mutta ne eivät muuntuneet, kun toinen munasarja jätettiin koskemattomaksi tai eläin hypofysectomioitiin eli kun gonadotropiinipitoisuudet olivat alhaiset tai normaalit.65 Sittemmin on kuvattu useita raportteja gonadotropiinista riippuvaisten gonado- ja ekstragonadaalisten kasvainten kehittymisestä geneettisesti alttiissa spontaaneissa66 tai transgeenisissä hiirimalleissa.67-69 Huomionarvoista on, että näissä malleissa esiintyneet gonadotropiinista riippumattomat munasarjakasvaimet ovat peräisin pääasiassa granulosasoluista, joten ne muodostavat mallin vain vähemmistölle (5 prosentille) ihmisen munasarjojen pahanlaatuisista kasvaimista. Gonadotropiiniriippuvaiset kiveskasvaimet, jotka kehittyvät samoissa hiirimalleissa, ovat yleensä peräisin Sertoli-soluista70 tai sikiön Leydig-soluista71 , mutta kummallista kyllä, hiiren aikuiset Leydig-solut näyttävät olevan vastustuskykyisiä gonadotropiinin aiheuttamalle kasvainten synnylle. Nämä hiirimallit ovat käyttökelpoisia tutkimuksissa, joissa selvitetään gonadotropiinista riippuvaisten sukurauhasen stroomasolujen (endokriinisten solujen) normaalin ja neoplastisen kasvun mekanismeja, mutta ne eivät ole käyttökelpoisia tavallisimmissa pahanlaatuisissa sukurauhaskasvaimissa eli OSE-soluista alkunsa saavissa munasarjasyövissä ja kivesten sukusolukasvaimissa. OSE-alkuperää olevia kasvaimia varten on olemassa myös useita jyrsijämalleja, ja joissakin niistä on osoitettu, että gonadotropiinit vaikuttavat kasvaimen kasvuun72-75 , mikä antaa lisää kokeellista näyttöä in vitro -löydöksille, jotka koskevat viljeltyjen normaalien ja pahanlaatuisten OSE-solujen gonadotropiiniriippuvaista kasvua (ks. edellä). Gonadotropiinien suorien tuumorigeenisten vaikutusten osalta näitä tutkimuksia on kuitenkin tulkittava varovaisesti, koska niissä ei eroteta toisistaan suoria vaikutuksia OSE:hen ja epäsuoria vaikutuksia, jotka johtuvat munasarjojen steroidogeneesin stimuloinnista ja muista mahdollisista parakriinisistä tekijöistä.
Ekstragonadaaliset kasvaimet
Gonadotropiinien mahdolliseen rooliin ekstragonadaalisten kasvainten säätelyssä antaa aihetta FSHR:n ja erityisesti LHCGR:n esiintyminen useissa ekstragonadaalisissa normaaleissa ja kasvaimellisissa kudoksissa (ks. edellä). Erilaisia ekstragonadaalisia kasvaimia on havaittu siirtogeenisissä hiirissä, joissa FSH:n tai LH:n vaikutus on voimistunut samoissa kudoksissa, joiden on osoitettu ilmentävän reseptoreita näille hormoneille, eli lisämunuaisissa,76,77 rintarauhasissa78,79 ja aivolisäkkeissä80 . LH:ta ja/tai hCG:tä yliekspressoiville hiirille kehittyy lukuisia ekstragonadaalisia kasvaimia lisämunuaisen kuoressa, maitorauhasessa ja aivolisäkkeessä (ks. kuva 1).69,81 Vaikka LHCGR:n ilmentymisestä johtuva suora gonadotropiinivaikutus on mahdollista kaikissa näissä kasvaimissa, näin ei kuitenkaan ilmeisesti ole, koska siirtogeenisten hiirten gonadektomia poistaa kaikki ekstragonadaaliset fenotyypit. Näin ollen, vaikka korkeat gonadotropiinipitoisuudet voivat jyrsijämalleissa indusoida kasvaimia ekstragonadaalisissa kudoksissa, vaikutukset ovat poikkeuksetta sekundaarisia gonadistimulaatioon nähden, ja ne puhuvat näiden hormonien suoria kasvaimia aiheuttavia vaikutuksia vastaan.
Johtopäätökset
Gonadotropiinireseptoreiden ekspressiosta munasarjojen ja munasarjojen ulkopuolisten munasarjojen kasvaimissa sekä ihmisillä että kokeellisissa eläimillä tehdyissä kokeellisissa koiranmalleissa on olemassa runsaasti tietoa. On myös in vivo -näyttöä siitä, että korkeat gonadotropiinipitoisuudet voivat edistää sekä gonadiinien että ekstragonadiinien kasvainten syntyä.
Suurin osa todistusaineistosta gonadotropiinien suorista vaikutuksista ihmisen kasvaimiin on kuitenkin peräisin in vitro -tutkimuksista, ja tulokset gonadotropiinien ablaation terapeuttisista vaikutuksista ovat parhaimmillaankin vaatimattomia. Eläinmalleissa, joissa gonadotropiinipitoisuudet ovat kroonisesti koholla, on selvästi dokumentoitu gonadien ja ekstragonadien kasvainten muodostuminen ja/tai kasvun kiihtyminen, mutta vaikutukset jälkimmäisiin näyttävät olevan epäsuoria gonadien sukupuolihormonituotannon stimuloinnin kautta. Ero vakuuttavien suorien gonadotropiinivaikutusten in vitro ja niiden puuttumisen in vivo välillä on silmiinpistävä. Yksi selitys on, että gonadotropiiniriippuvuus on ilmeinen vain kasvainten synnyn alkuvaiheessa, minkä jälkeen kasvaimen kasvu muuttuu autonomiseksi tai riippuvaiseksi muista säätelijöistä. Jos näin on, gonadotropiinin ablaatiolla voidaan odottaa olevan vain rajallisia terapeuttisia vaikutuksia. Kliininen hyöty tästä tiedosta voi olla tieto siitä, että korkeille gonadotropiinipitoisuuksille altistuneilla henkilöillä voi olla suurentunut kasvainten synnyn riski. Rintasyöpää koskevat johtopäätökset ovat erityisen ongelmallisia, koska LH/hCG:llä on osoitettu olevan sekä suojaavia että edistäviä vaikutuksia tähän kasvaimeen. Eräs hyvin tuore kiehtova löydös saattaa elvyttää gonadotrofiinista riippumattoman kasvainten synnyn tutkimisen. Radu ym.2 tutkivat FSHR:n ilmentymistä 1336 potilaan kasvaimissa ja havaitsivat, että FSHR:n ilmentyminen on runsasta verisuonten endoteelissä kapealla alueella, joka ympäröi monenlaisia kasvaimia, kuten eturauhasta, rintaa, paksusuolta, haimaa, virtsarakkoa, munuaista, keuhkoa, maksaa, mahalaukkua, munasarjaa ja kivestä. Tämä jännittävä havainto voi avata useita mahdollisuuksia FSHR-ekspression hyödyntämiseen, kuten kasvainten kuvantamiseen, sytotoksisten molekyylien kohdentamiseen kasvaimiin ja kasvaimen angiogeneesin estämiseen estämällä FSH:n eritystä ja/tai toimintaa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että sekä kliinisesti että kokeellisesti on hyvin dokumentoitu, että gonadotropiinien stimuloima sukurauhashormonituotanto voi edistää hormoniriippuvaisia kasvaimia sekä sukurauhasissa että muissa kudoksissa. Sen sijaan todisteet gonadotropiinien suorista kasvaimia aiheuttavista vaikutuksista perustuvat pääasiassa in vitro -tutkimuksiin, ja kliininen ja kokeellinen näyttö in vivo on vielä kaukana vakuuttavasta ja ratkaisevasta.