Espanjan vaatimus alueista, jotka ovat nykyiset Yhdysvallat, perustui Ponce de Leónin, Hernando De Soton ja Francisco Vázquez de Coronadon 1500-luvun urotöihin.Floridassa sijaitseva St. Augustine perustettiin espanjalaislinnakkeeksi vuonna 1565, ja se oli ensimmäinen pysyvä siirtokunta siellä, mistä tuli myöhemmin Yhdysvallat. Tämän asutuksen vaikutus oli kuitenkin vähäinen, sillä se toimi lähinnä tukikohtana muille tutkimusretkille ja myös keskuksena pyrkimyksille käännyttää alueen alkuasukkaat roomalaiskatoliseen uskontoon. Syrjäisille alueille perustettiin kourallinen espanjalaisia siirtokuntia, mutta ne jäivät pian intiaanien hyökkäysten tai taloudellisen riittämättömyyden jalkoihin.Espanjalaiset siirtokuntalaiset edistyivät paremmin mantereen toisella puolella. Vuonna 1598 Don Juan Oñante johti 500 miestä Meksikosta pohjoiseen Pueblo-maille nykyisen Uuden Meksikon alueelle. Valloittajat toivat mukanaan encomienda-nimisen työjärjestelmän, joka oli alun perin kehittynyt Espanjassa. Tämän järjestelmän mukaan kruunu myönsi suuria Uuden maailman maa-alueita espanjalaisille henkilöille, joita se suosi. Apurahansaajat olivat vastuussa maiden asukkaiden suojelusta ja kristillisestä opetuksesta, ja alkuasukkaiden oli maksettava apurahansaajalle veroa – usein sadon ja työvoiman muodossa. Pueblojen asukkaat paheksuivat ymmärrettävästi syvästi koko järjestelmää – maahantunkeutumista heidän mailleen, uskonnon tukahduttamista, veronmaksua ja pakotettua uskollisuutta vieraalle monarkille. Encomienda-järjestelmää käytettiin kaikkialla Espanjan Amerikassa. Sen soveltaminen vaihteli jyrkästi alueittain: joillakin alueilla se oli suhteellisen suotuisa, mutta toisilla alueilla se oli käytännössä orjuuttavaa. Järjestelmää yritti uudistaa espanjalainen lähetyssaarnaaja Bartolomé de Las Casas.Oñante aloitti jalometallien intohimon innoittamana tutkimusmatkat itään nykyiseen Kansasiin ja Oklahomaan ja länteen Kalifornianlahdelle. Joissakin tapauksissa hän seurasi Coronadon jälkiä ja oli yhtä epäonnistunut kullan ja hopean löytämisessä.Uusia siirtokuntia perustettiin Santa Feen vuonna 1609 ja läheiseen Taosiin vuonna 1615.Siirtolaisten ja pueblojen väliset suhteet paranivat, kun he tekivät yhteistyötä karjankasvatuksen alalla (enimmäkseen karjan ja lampaiden kasvatuksessa), mutta pohjavireen alla vallitsi edelleen voimakas kaunaa. Vuonna 1680 puhkesi suuri kapina alkuperäisasukkaiden johtajan Papén johdolla. Taisteluissa kuoli satoja molemmin puolin, ja järjestys palautui vasta vuonna 1692. 1600-luvun lähestyessä loppuaan espanjalaiset siirtomaahallitsijat ymmärsivät vihdoin, että koska he olivat vähemmistönä niin monissa Uuden Espanjan osissa, politiikan uudistaminen oli välttämätöntä. Tulevina vuosina pueblojen sallittiin jatkaa uskontonsa harjoittamista, omistaa maata ja vapautua pakkotyöstä.Aineellisesta näkökulmasta katsottuna espanjalaisten yritykset valtakuntansa pohjoisosissa olivat paljon vähemmän menestyksekkäitä kuin etelässä.
Katso Espanjan Amerikan kartta.
Katso myös intiaanisotien aikataulukko.