Ystävä toi 22-vuotiaan naisen päivystysosastolle nautittuaan nelisenkymmentä 325 mg:n asetaminofeenitablettia neljä tuntia aiemmin tehdyssä itsemurhayrityksessä. Hän kielsi käyttävänsä muita huumeita tai alkoholia, eikä hänellä ollut tiedossa olevia terveysongelmia. Hän valittaa nyt epigastrista ahdistusta ja pahoinvointia, mutta hän ei ole oksentanut eikä hänellä ole muita oireita. Tutkimuksessa hän on hieman hikinen ja kalpea. Hänen elintoimintonsa ovat: verenpaine 110/60, sydämen syketaajuus 100, hengitystaajuus 16/min ja ruumiinlämpö 37 C. Muu tutkimus on merkityksetön.
1) Onko tämä mahdollisesti myrkyllinen annos parasetamolia?
2) Mikä olisi ensitoimenpiteesi?
3) Mitä tekisit, jos hän olisi nauttinut saman määrän kuuden tunnin aikana?
4) Mikä olisi hoitotoimenpide, jos hän esittäytyisi 24 tuntia nauttimisen jälkeen?
Voidaanko Rumackin normogrammia käyttää, jos hän on nauttinut ”Extended Relief” ( kestovapauttavaa ) Tylenolia
Asetaminofeeni
Asetaminofeeni imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta, ja huippupitoisuustasot plasmassa ovat tavallisesti 2 tunnin kohdalla, ja ne ovat melkein aina saavuttaneet huippuarvonsa viimeistään 4 tunnissa. Imeytymisen jälkeen parasetamoli metaboloituu maksassa glukoronidoitumalla (60 %), sulfatoitumalla (30 %) ja pieni määrä (4-7 %) erittyy muuttumattomana virtsaan. Itse parasetamoli eikä nämä aineenvaihduntatuotteet ole myrkyllisiä. Kuitenkin yleensä noin 4 % nautitusta annoksesta metaboloituu maksan P450-sekatoimintaoksidaasin avulla anaktiiviseksi myrkylliseksi välimetaboliitiksi (NAPQI), joka tavallisesti detoksifioidaan konjugoitumalla glutationin kanssa. Yliannostustilanteissa tämä glutationi tyhjenee nopeasti, ja vapaa konjugoimaton NAPQI sitoutuu kovalenttisesti erilaisiin hepatosellulaarisiin makromolekyyleihin aiheuttaen sentrilobulaarisen maksanekroosin, joka voi edetä täydelliseksi maksan vajaatoiminnaksi.
Parasetamolimyrkytyksen merkit ja oireet voidaan jakaa neljään kliiniseen vaiheeseen.
– Vaihe 1 esiintyy 0-24 tunnin välisenä aikana, ja se ilmenee pahoinvointina, ruokahaluttomuutena, oksenteluna ja diaforeesina. Parasetamoli on kuitenkin yksi niistä harvoista lääkkeistä, joiden kohdalla potilas voi vaikuttaa normaalilta ilman oireita ensimmäisten 24 tunnin aikana, vaikka hän on nauttinut toksisen annoksen. Näin ollen kaikilta potilailta, jotka ilmoittautuvat minkä tahansa mahdollisen yliannostuksen vuoksi, tulisi ottaa parasetamolipitoisuus, jotta voidaan sulkea pois samanaikainen myrkyllisyys parasetamolin kanssa.
Vaihe 2 tapahtuu 24-72 tunnin välisenä aikana, ja sille on ominaista oikean yläkorttelin kipu, transaminaasien ja PT:n kohoaminen. Myös munuaistoiminta voi heikentyä.
Vaihe 3 on 72-96 tuntia, ja sille ovat ominaisia sentrilobulaarisen hepatosellulaarisen nekroosin seuraukset, mukaan lukien maksan enkefalopatia, verenvuotodiateesi, hypoglykemia ja mahdollinen kuolema.
Vaihe 4 alkaa 4 vuorokaudesta 2 viikkoon, jonka aikana maksan toimintahäiriö korjaantuu täydellisesti, jos vaiheen 3 vauriot eivät ole pysyviä. Yhteenvetona voidaan todeta, että parasetamolimyrkytys on tärkeä, koska varhaiset oireet voivat olla hienovaraisia, ja maksatoksisuuden, joka on tärkein ilmenemismuoto, alkaminen viivästyy useita päiviä nielemisen jälkeen. Jos toksisuutta ei tunnisteta ja hoideta varhaisessa vaiheessa, seurauksena on merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus.
Ensimmäinen asetaminofeenipitoisuus on otettava 4 tunnin kuluttua nauttimisesta, sillä sitä ennen otettuja pitoisuuksia ei voida tulkita, koska lääkkeen imeytyminen ja jakautuminen eivät välttämättä ole täydellisiä. Jos potilas saapuu yli 24 tuntia nauttimisen jälkeen, pitoisuus voi olla nolla myrkyllisyydestä huolimatta, joten maksan toimintakokeet on otettava. Jos potilas päätetään ottaa hoitoon, on otettava verenkuva, PT, PTT, BUN, kreatiniini, elektrolyytit, bilirubiini ja transaminaasit, ja ne on toistettava 24 tunnin välein kotiuttamiseen asti.
Seerumin asetaminofeenipitoisuuden tulkitsemiseksi on määritettävä nielemisajankohta mahdollisimman tarkasti ja pitoisuus on piirrettävä Rumack-Matthewnormogrammiin. Epäselvissä tapauksissa on valittava varhaisin mahdollinen nielemisajankohta (pahin mahdollinen skenaario). Normogrammi perustuu yksittäiseen nauttimiseen ajassa, joten jos potilas on ottanut pillereitä useiden tuntien aikana (useita nauttimisia ajassa), valitaan aika, jolloin ensimmäiset pillerit nautittiin, mikä on jälleen konservatiivinen huonoin mahdollinen skenaario.
Parasetamolin yliannostuksen hoito on suhteellisen suoraviivaista. Kuten aina, ensisijaisena tavoitteena on arvioida ja vakauttaa hengitystiet, hengitys ja verenkierto pitäen mielessä, että suurin osa aikuisten yliannostuksista on sekamuotoisia yliannoksia. Poikkeavuudet elintoiminnoissa tai psyykkisessä tilassa viittaavat yleensä siihen, että parasetamoliannoksen lisäksi on olemassa jokin muu toksiini tai sairaustila. Koska parasetamoli imeytyy ruoansulatuskanavasta niin nopeasti, mahalaukun tyhjenemisestä on todennäköisesti hyötyä vain kahden ensimmäisen tunnin aikana ja aktiivihiilestä neljän ensimmäisen tunnin aikana nauttimisen jälkeen. Kun kyseessä on sekamuotoinen nieleminen, nämä toimenpiteet saattavat kuitenkin olla tarkoituksenmukaisia koingestantille, vaikka niistä ei odoteta olevan hyötyä parasetamolille.
N-asetyylikysteiini (NAC tai Mucomyst) on parasetamolimyrkytyksen spesifinen vastalääke.
N-asetyylikysteiini (NAC tai Mucomyst) on parasetamolimyrkytyksen spesifinen vastalääke. NAC, jota annetaan ennen 8 tuntia nielemisen jälkeen, eliminoi kuolleisuuden ja tuo sairastuvuuden muutamaan prosenttiin (8 tunnin ikkuna). Sen teho heikkenee 8 tunnin jälkeen ja edelleen 16 tunnin jälkeen. Jos parasetamolimyrkytystä ei tunnisteta ja hoideta 16 tunnin kuluessa, sairastuvuus ja kuolleisuus ovat merkityksettömiä. NAC voidaan pidättää odottamasta lääkeainemääritystä, jos tulokset saadaan tämän 8 tunnin jakson aikana. Sitä olisi annettava heti, jos nieleminen on tapahtunut 8-16 tunnin välisenä aikana, ja sitä olisi jatkettava, jos taso on toksisella alueella.
NAC:n käyttöaiheet akuutissa yliannostuksessa ovat:
– Parasetamolin toksinen taso normogrammissa
– Nieleminen > 140 mg/kg, jos tasoa ei ole saatavissa 8 tunnin kuluessa
– Toksinen taso. Kohonneet LFT-arvot, jos aiemmin on nautittu parasetamolia
– Parasetamolin aiheuttama maksavaurio
Mikäli on epävarmaa johtuen useammasta nauttimisesta ajan kuluessa tai epävarmasta nauttimisen aloitusajankohdasta, anna 24 tuntia NAC:ta ja tarkista sitten maksan toimintakokeet.NAC voidaan turvallisesti lopettaa, jos ne ovat normaalit, koska kaikki potilaat, joiden LFT-arvot ovat epänormaalit, saavat ne 24 tuntia nauttimisen jälkeen.
NAC:n 24 tunnin iv-protokolla on:
150 mg/kg boluksena 15 minuutin aikana
50 mg/kg 4 tunnin aikana
100 mg/kg 16 tunnin aikana.
NAC olisi aloitettava myös 24 tunnin jälkeenkin, jos parasetamolipitoisuudet ovat toksisia tai on merkkejä ilmeisestä maksatoksisuudesta. Perinteisten vaikutusmekanismiensa lisäksi glutationin korvikkeena, joka sitoo NAPQI:tä, NAC:lla voi olla myös antioksidanttivaikutus ja vaikutus maksan mikroverenkiertoon hepatosellulaarisen hapensaannin parantamiseksi. Nyt on näyttöä siitä, että NAC:n myöhäinen (> 24 tuntia) anto vähentää kuolleisuutta ja sairastuvuutta parasetamolin aiheuttamassa fulminantissa maksan vajaatoiminnassa ja että NAC:n antoa olisi jatkettava toipumiseen asti. Ei pidä unohtaa, että maksansiirto on varteenotettava vaihtoehto vaikeissa tapauksissa.
Asetaminofeeni
Huonot ennustetekijät ( varhaisindikaattorit )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normaali
aste III/IV enkefalopatia
– aika APAP:iin ( 8< 16 < 24 H )
– korkea bili korreloi käänteisesti ( täytyy elää pidempään saadakseen tason nousemaan )
– kroonisilla alkoholisteilla on yleensä alhaiset glutationivarastot, kohonnut P450, huonot ravinnevarastot, mutta ei varmaa näyttöä siitä, että alkoholisteilla olisi kohonnut riski, käytetään samaa normogrammia jokaiselle
– maksaentsyymit eivät yleensä nouse 24 tuntiin APAP-hepatiitissa, huipussaan 3-4 päivää, sitten laskevat nopeasti, jos maksa uusiutuu, laskee hitaasti loppuun palaneessa maksassa
PT ja bili jäävät jälkeen, mutta jatkavat nousuaan taivaan tuuliin
Patofysiologia
– APAP – glukoronidoituminen ( 60 % )
sulfatoituminen ( 30 % ) – – pääasiallinen reitti lapsilla
virtsaan ( 6 % )
kaikki edellä mainitut ovat myrkyttömiä
P450 – NAPQI + glutationi – virtsaan ( enemmän alkoholisteilla, fenobarbi, DPH )
– NAPQI – elektrofiilinen, P450:n tuottama hapetin
sitoutuu hepatosyytteihin johtaen solujen lyysiin ja transaminaasien vapautumiseen
centrolobulaarinen nekroosi ( korkein metabolinen aktiivisuus ja kauimpana P450:stä). periportaalinen verenkierto
myrkytetään konjugoitumalla glutationin kanssa ja erittyy virtsaan kysteiini- ja
merkaptuurihappokonjugaatteina
Kliiniset vaiheet
1) 0 – – 24 tuntia
n,v,anoreksia, kalpeus, huonovointisuus, diaforeesi, jos suuria määriä
voi vaikuttaa normaalilta
2) 24 – 72 h
paranee ( oirekuva lievempi )
RUQ-kipu, LFT:n ja PT:n kohoaminen
munuaisten fn:n heikkeneminen, mutta matala BUN johtuen vähentyneestä maksan ureanmuodostuksesta
3) 72 – 96 h
centrilobulaarinen hepatosellulaarinen nekroosi
maksan enkefalopatia, verenvuototauti, hypoglykemia
hyytymishäiriöt, keltaisuus, munuaisten vajaatoiminta, sydänlihaksen patologia
ARF, mahdollinen kuolema
4) 4 vrk – 2 viikkoa
maksan toimintahäiriön täydellinen korjaantuminen
Diagnoosi
– taso 4 tunnin kohdalla, sitten toistetaan Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bili, glukoosi, PT, PTT, INR
– jos toksinen, toista q 24 h
Normogrammi
– perustuu yksittäiseen nauttimiseen ajassa
– imeytyy nopeasti ( 30 – 120 minuuttia )
– huippu yleensä 2 tunnissa, melkein aina 4 tuntiin mennessä
– linjalla ei ole mitään tekemistä APAP:n metabolian kanssa, vain ennusteisiin
– on jo sisäänrakennettu 25 %:n virhemarginaali
– ei kuulu normogrammiin
moninkertainen nauttiminen ajassa
tuntematon aika
1) myöhään, kun LFT on epänormaali ja APAP-pitoisuus 0 = Rx
2) ottaa yli 150 mg/kg ( 12.5 gm ) 24 tunnin aikana
3) oletetaan, että kaikki otettu pt A:lla, jotta voidaan olettaa pahimman tapauksen skenaario
4) toksinen annos on 7.5 gm ( 140 mg/kg aikuisilla )
– kun on epäilystä useiden nauttimista, anna 24 h NAC, tarkista sitten LFT,d/c, jos normaali
– kaikki pt, joilla on epänormaali LFT, saavat ne 24 h kuluessa
NAC:n käyttöaiheet
Akuutti
– toksinen taso
– nieleminen > 140 mg/kg, jos tasoa ei ole saatavilla 8 tunnin kuluessa
– kohonneet LFT-arvot, jos Hx APAP:n nieleminen
– APAP:n aiheuttama maksavaurio
Krooninen
– Hx yli suositellun vuorokausiannoksen useiden päivien ajan ja
kohonnut LFT
kestävä oksentelu
seerumitaso ristiriidassa terapeuttisen annoksen kanssa
– Prescott ehdotti vuonna 1971, että pateilla, joilla oli maksanekroosi, oli melkein aina T1/2 yli 4 tuntia, mutta ei tiedetä, miten NAC:n farmakokinetiikka muuttuu (!st order ) ; NAC:n antaminen epävarmoissa tapauksissa etusijalla
– kun aikaa ei tiedetä, hoidetaan jos PT, LFT-arvot ovat nousseet positiivisiksi
Hoito
– ABC – poikkeavuudet suggestiivisimpiin yhteisvalmisteisiin
– mahalaukun tyhjeneminen – luultavasti vähäinen hyöty 2 tunnin jälkeen ( ellei yhteisvalmisteinen)
– hiili – estää imeytymistä, jos annetaan 4 tunnin kuluessa
– NAC ennen 8 tuntia eliminoi kuolleisuuden ja laskee sairastuvuuden muutamaan %:iin ( 8 tunnin ikkuna )
annetaan spesifisesti, jos nautitaan 8… 16 tuntia
mahdollisimman pian jokaiselle potilaalle
toksinen alue normogrammissa
aggressiivisempi alkoholisteilla
– jatketaan antamista kunnes tilanne paranee vaikeassa myrkytyksessä ( ei mielivaltaista aikarajaa )
– hyvänlaatuinen lääke, mikään aika ei ole liian myöhäistä
NAC
1) toimii glutationin korvikkeena
2) tehostaa glutationin synteesiä, regeneroi glutationia
3) tehostaa aineenvaihduntaa sulfatoitumisreitin kautta(sulfatoituminen on rikkiriippuvainen ja voi toimia rikin luovuttajana)
4) antioksidantti
.
on sulfhydryyliryhmiä ja sitoutuu suoraan
lisää maksan verenkiertoa ja O2-uuttoa
voi häiritä WBC:n migraatiota maksassa
– 20 tunnin protokolla :
150 mg/kg boluksena 15 minuutin kuluessa
50 mg/kg 4 tunnin kuluessa
100 mg/kg 16 tunnin kuluessa
– 48 tunnin protokolla
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 tuntia
Viitteet: Acetaminophen
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenous acetylcysteine in paracetamolinduced fulminant hepatic failure: A prospective controlled trial. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Paracetamol-inducedfulminant hepatic failure of paracetamol-induced paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996