- Ajatus kanavasta Panaman halki juontaa juurensa 1500-luvulle.
- Miehet, jotka olivat Suezin kanavan ja Eiffel-tornin takana, tuomittiin epäonnistuneesta yrityksestä rakentaa kanava.
- Amerikka halusi alun perin rakentaa kanavan Nicaraguaan, ei Panamaan.
- Kanavan rakentamisen aikana kuoli yli 25 000 työläistä.
- Kanavalla liikennöi vuosittain 13 000-14 000 alusta.
- Yhdysvallat siirsi kanavan hallinnan Panamalle vuonna 1999.
- Kanavaa laajennetaan, jotta se pystyy käsittelemään nykypäivän megalaivoja.
Vuonna 1513 espanjalainen tutkimusmatkailija Vasco Nunez de Balboa havaitsi ensimmäisenä eurooppalaisena, että Panaman kannas oli vain ohut maasilta, joka erottaa Atlantin ja Tyynenmeren toisistaan. Balboan löytö herätti etsimään kahta valtamerta yhdistävää luonnollista vesireittiä. Vuonna 1534, kun tällaista kulkuväylää Isthmusin yli ei ollut löydetty, Pyhän Rooman keisari Kaarle V määräsi vuonna 1534 tutkimuksen sen selvittämiseksi, olisiko sellainen mahdollista rakentaa, mutta maanmittarit päättivät lopulta, että laivakanavan rakentaminen oli mahdotonta.
Seuraavina vuosisatoina useat eri kansakunnat harkitsivat Panama-kanavan rakentamista, mutta vakavaan yritykseen ryhdyttiin vasta 1880-luvulla. Vuonna 1881 ranskalainen yhtiö, jota johti Ferdinand de Lesseps, entinen diplomaatti, joka oli kehittänyt Egyptin Suezin kanavaa, alkoi kaivaa kanavaa Panaman poikki. Hanketta vaivasivat huono suunnittelu, tekniset ongelmat ja trooppiset taudit, jotka tappoivat tuhansia työntekijöitä. De Lesseps aikoi rakentaa kanavan merenpinnan tasolle ilman sulkuja Suezin kanavan tapaan, mutta kaivaminen osoittautui paljon ennakoitua vaikeammaksi. Gustave Eiffel, joka suunnitteli Pariisin kuuluisan tornin, joka kantaa hänen nimeään, palkattiin rakentamaan kanavan sulkuja, mutta De Lessepsin johtama yritys meni kuitenkin konkurssiin vuonna 1889. Tuolloin ranskalaiset olivat upottaneet kanavahankkeeseen yli 260 miljoonaa dollaria ja kaivaneet yli 70 miljoonaa kuutiometriä maata.
Kanavahankkeen kaatuminen aiheutti Ranskassa suuren skandaalin. De Lesseps ja hänen poikansa Charles sekä Eiffel ja useat muut yhtiön johtajat asetettiin syytteeseen petoksesta ja huonosta hallinnosta. Vuonna 1893 miehet todettiin syyllisiksi, tuomittiin vankilaan ja sakkoihin, mutta tuomiot kumottiin. Skandaalin jälkeen Eiffel vetäytyi liike-elämästä ja omistautui tieteelliselle tutkimukselle; Ferdinand de Lesseps kuoli vuonna 1894. Samana vuonna perustettiin uusi ranskalainen yritys, joka otti konkurssiin menneen yrityksen varat haltuunsa ja jatkoi kanavan rakentamista; tämä toinenkin yritys kuitenkin luopui pian yrityksestä.
Yhdysvallat, jotka halusivat Atlantin ja Tyynen valtameren yhdistävän kanavan taloudellisista ja sotilaallisista syistä, pitivät 1800-luvulla Nicaraguaa sopivampana paikkana kuin Panamaa. Tämä näkemys kuitenkin muuttui osittain Philippe-Jean Bunau-Varillan, ranskalaisen insinöörin, joka oli ollut mukana molemmissa Ranskan kanavahankkeissa, ponnistelujen ansiosta. Bunau-Varilla alkoi 1890-luvun lopulla lobata amerikkalaisia lainsäätäjiä, jotta nämä ostaisivat Ranskan kanavavarat Panamassa, ja lopulta vakuutti useat lainsäätäjät siitä, että Nicaraguassa oli vaarallisia tulivuoria, mikä teki Panamasta turvallisemman vaihtoehdon.
Kongressi antoi vuonna 1902 luvan ranskalaisten varojen ostoon. Seuraavana vuonna, kun Kolumbia, johon Panama tuolloin kuului, kuitenkin kieltäytyi ratifioimasta sopimusta, joka salli Yhdysvaltojen rakentaa kanavan, panamalaiset kapinoivat Bunau-Varillan rohkaisemina ja presidentti Theodore Rooseveltin hiljaisella hyväksynnällä Kolumbiaa vastaan ja julistivat Panaman itsenäiseksi. Pian tämän jälkeen Yhdysvaltain ulkoministeri John Hay ja Panaman väliaikaisen hallituksen edustajana toiminut Bunau-Varilla neuvottelivat Hay-Bunau-Varilla-sopimuksen, joka antoi Yhdysvalloille oikeuden yli 500 neliökilometrin suuruiseen vyöhykkeeseen, jolle se saattoi rakentaa kanavan; kanavavyöhyke oli pysyvästi amerikkalaisten hallinnassa. Kaiken kaikkiaan Yhdysvallat maksaisi kanavan rakentamiseen noin 375 miljoonaa dollaria, johon sisältyi 10 miljoonan dollarin maksu Panamalle vuoden 1903 sopimuksen ehtona, ja 40 miljoonaa dollaria ranskalaisten omaisuuden ostamiseen.
Sata vuotta sen jälkeen, kun Yhdysvallat sai Panaman kanavan valmiiksi, laivaväylä Nicaraguan halki on edelleen mahdollinen: Vuonna 2013 kiinalainen yritys ilmoitti tehneensä 40 miljardin dollarin sopimuksen Nicaraguan hallituksen kanssa oikeudesta rakentaa tällainen vesiväylä.
Kanavan rakentajat joutuivat kamppailemaan monenlaisten esteiden kanssa, joihin kuuluivat muun muassa haastavat maasto-olosuhteet, kuuma, kostea sää, runsaat sateet ja rehottavat trooppiset sairaudet. Aiemmat ranskalaiset yritykset olivat johtaneet yli 20 000 työläisen kuolemaan, eivätkä amerikkalaiset ponnistelut onnistuneet juuri paremmin; vuosina 1904-1913 noin 5 600 työläistä kuoli sairauksien tai onnettomuuksien vuoksi.
Monet näistä aiemmista kuolemantapauksista olivat johtuneet keltakuumeesta ja malariasta; taudeista, joiden lääketieteellinen yhteisö uskoi tuolloin johtuvan huonosta ilmasta ja likaisista olosuhteista. 1900-luvun alkuun mennessä lääketieteen asiantuntijat ymmärsivät kuitenkin paremmin hyttysten roolin näiden tautien kantajina, minkä ansiosta kanavan työntekijöiden kuolemantapausten määrää voitiin vähentää merkittävästi lukuisten saniteettitoimenpiteiden ansiosta, joihin kuului muun muassa seisovaa vettä sisältävien alueiden tyhjentäminen, mahdollisten hyönteisten kasvualustojen poistaminen ja ikkunaseinien asentaminen rakennuksiin.
Kanavaa käyttävät eniten amerikkalaiset alukset, ja seuraavaksi eniten kiinalaiset, chileläiset, japanilaiset, kolumbialaiset ja eteläkorealaiset alukset. Jokaisen kanavan kautta kulkevan aluksen on maksettava tullimaksu, joka perustuu sen kokoon ja lastimäärään. Suurimpien alusten maksut voivat olla noin 450 000 dollaria. Pienin koskaan maksettu tiemaksu oli 36 senttiä, jonka maksoi vuonna 1928 amerikkalainen seikkailija Richard Halliburton, joka ui kanavan läpi. Nykyään tiemaksuja kerätään vuosittain noin 1,8 miljardia dollaria.
Kanavan läpi kulkee keskimäärin 8-10 tuntia. Kanavan läpi kulkiessaan sulkujärjestelmä nostaa jokaisen laivan 85 jalkaa merenpinnan yläpuolelle. Laivojen kapteenit eivät saa kulkea kanavan läpi yksin, vaan erityisesti koulutettu kanavaluotsi ottaa navigoinnin haltuunsa ja ohjaa kutakin alusta vesiväylän läpi. Vuonna 2010 miljoonas alus ylitti kanavan sen jälkeen, kun se avattiin ensimmäisen kerran vuonna 1914.
Kanavan avaamisen jälkeisinä vuosina jännitteet lisääntyivät Yhdysvaltojen ja Panaman välillä kanavan ja sitä ympäröivän kanavavyöhykkeen hallinnasta. Vuonna 1964 panamalaiset mellakoivat sen jälkeen, kun heitä oli estetty pitämästä maansa lippua Yhdysvaltain lipun vieressä kanavavyöhykkeellä. Väkivaltaisuuksien seurauksena Panama katkaisi väliaikaisesti diplomaattisuhteet Yhdysvaltoihin. Vuonna 1977 presidentti Jimmy Carter ja panamalainen kenraali Omar Torrijos allekirjoittivat sopimukset, joilla kanavan hallinta siirrettiin Panamalle vuonna 1999, mutta jotka antoivat Yhdysvalloille oikeuden käyttää sotilaallista voimaa vesiväylän puolustamiseksi sen puolueettomuutta uhkaavia uhkia vastaan. Huolimatta useiden poliitikkojen vastustuksesta, jotka eivät halunneet maansa luopuvan vallasta kanavan suhteen, Yhdysvaltain senaatti ratifioi Torrijosin ja Carterin sopimukset niukasti vuonna 1978. Kanavan hallinta siirtyi rauhanomaisesti Panamalle joulukuussa 1999, ja panamalaiset ovat siitä lähtien vastanneet kanavasta.
Vuonna 2007 aloitettiin 5,25 miljardin dollarin laajennusprojekti, jonka ansiosta kanava pystyy käsittelemään Panamaxin jälkeisiä laivoja eli niin sanottujen Panamax-laivojen mittasuhteet ylittäviä laivoja, jotka on rakennettu siten, että ne mahtuvat kanavaan, jonka sulut ovat 110 jalkaa leveät ja tuhannen jalkaa pitkät. Laajennettu kanava pystyy käsittelemään rahtilaivoja, jotka kuljettavat 14 000 20-jalkaista konttia, mikä on lähes kolminkertainen määrä nykyiseen verrattuna. Laajennushanke, jonka odotetaan valmistuvan vuoden 2015 lopulla, käsittää uuden, suuremman sulkusarjan rakentamisen sekä nykyisten laivaväylien leventämisen ja syventämisen. Vaikka uusiin sulkuihin mahtuu monia nykyaikaisia laivoja, ne eivät silti ole tarpeeksi superkokoisia joillekin aluksille, kuten Maerskin Triple E -luokan aluksille, jotka ovat planeetan suurimmat konttilaivat, jotka ovat 194 jalkaa leveitä ja 1 312 jalkaa pitkiä ja joiden kapasiteetti on 18 000 20-jalkaista konttia.