McDonnell gewann 1981 einen Obie Award als beste Schauspielerin für ihre Arbeit in dem Stück Still Life. Am Broadway wirkte sie in den Produktionen Execution of Justice, The Heidi Chronicles und Summer and Smoke mit.
Nach mehr als 21 Jahren Theater- und Fernseharbeit schaffte McDonnell 1990 ihren Durchbruch beim Film als Stands with a Fist, die Tochter amerikanischer Siedler, die von Sioux-Indianern aufgezogen wurde, in Kevin Costners Dances with Wolves. In der Rolle der Adoptivtochter von Graham Greenes Figur Kicking Bird war die damals 37-jährige McDonnell nur 10 Monate jünger als Greene und weniger als zwei Jahre jünger als Tantoo Cardinal, die Black Shawl, ihre Adoptivmutter, spielte. Für diese Rolle wurde sie für einen Oscar als beste Nebendarstellerin nominiert.
McDonnells Rolle in Passion Fish (1992) brachte ihr eine weitere Oscar-Nominierung ein, diesmal als beste Hauptdarstellerin. Zu ihren weiteren bemerkenswerten Filmen gehören Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996) und Donnie Darko (2001). McDonnell spielte auch mit Patrick Swayze in dem Film Tiger Warsaw (1988). 1997 spielte sie die Richterin in dem Film 12 Angry Men.
Im Fernsehen hatte McDonnell 1980 ihre erste regelmäßige Rolle in der Seifenoper As the World Turns. 1984 spielte sie die Hauptrolle in der kurzlebigen medizinischen Komödie E/R. Zufälligerweise hatte sie 2001 eine Gastrolle in der gleichnamigen NBC-Medizinerserie ER. Für ihre Rolle als Eleanor Carter in der Serie wurde sie für einen Emmy Award nominiert. In den Jahren 2008 und 2009 spielte sie in drei Folgen von Grey’s Anatomy Dr. Virginia Dixon, eine Chirurgin mit Asperger-Syndrom.
Im Jahr 2003 spielte McDonnell die Hauptrolle in der Miniserie Battlestar Galactica als Laura Roslin. Die Miniserie führte zu einer wöchentlichen Serie, in der McDonnell ihre Rolle der Laura Roslin wieder aufnahm. Die Serie endete im März 2009. McDonnell erhielt weltweite Anerkennung für ihre Leistung in der Serie, die teilweise gezeigt wurde, als sie zu den Vereinten Nationen für eine Retrospektive und eine Diskussion mit Edward James Olmos (Admiral Adama) eingeladen wurde.
McDonnell nahm an einer Sondersitzung mit dem Titel Battlestar Galactica auf dem World Science Festival 2009 teil. An der Sitzung nahmen auch Michael Hogan sowie die Wissenschaftler Nick Bostrom und Kevin Warwick teil. 2011 spielte sie die Rolle der Kate Roberts, der Mutter von Emma Roberts‘ Charakter in Scream 4.
Von 2009 bis 2012 hatte McDonnell eine wiederkehrende Rolle in The Closer als Capt. Sharon Raydor, ein Polizei-Captain in der Force Investigation Division, die oft mit Kyra Sedgwicks Golden Globe- und Emmy-prämierter Figur aneinander gerät. Für die Rolle erhielt McDonnell 2011 eine Emmy-Nominierung als herausragende Gastdarstellerin in einer Dramaserie.
Nach dem Ende der letzten Staffel von The Closer im Jahr 2012 setzte McDonnell ihre Rolle als Hauptdarstellerin im Spin-off Major Crimes fort, das am 13. August 2012 Premiere hatte und im Januar 2018 mit dem Tod ihrer Figur Sharon Raydor endete.