Invasives Karzinom

Invasives Karzinom ohne besonderen Typ (IC-NST)

Synonyme – invasives duktales Karzinom (IDC); duktal; IDC nicht anders spezifiziert (NOS).

IC-NST wird aufgrund des Ausschlusses der Sonderformen des Brustkrebses diagnostiziert; Merkmale, die auf eine Sonderform hinweisen, dürfen nur bis zu 50 % der Läsion ausmachen. Es gibt keine definierenden Einschlussmerkmale der Gruppe.

Belastung: Die Diagnose IC-NST macht den größten Anteil der Brustkrebserkrankungen aus, da sie alle Fälle umfasst, die nicht in die so genannten „Spezialtyp“-Kategorien passen; Berichten zufolge liegt dieser Anteil zwischen 40 und 75 %. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach einer IC-NST-Diagnose liegt zwischen 70 und 90 %.

Risikofaktoren: Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, wird von vielen Faktoren beeinflusst, darunter das genetische Risiko, die Umwelt und der Lebensstil. In erster Linie erhöhen das zunehmende Alter und das weibliche Geschlecht das Risiko, ebenso wie eine Vorgeschichte mit invasiven oder gutartigen Erkrankungen. Das genetische Risiko ist für Brustkrebs besonders wichtig, da Neoplasmen durch vererbte Mutationen in Genen mit hoher Penetranz wie BRCA1 und BRCA2 entstehen. Zahlreiche genomweite Assoziationsstudien (GWAS) wurden durchgeführt, um genetische Loci zu identifizieren, die mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert sind. Bis heute wurden mehr als 100 verschiedene Loci identifiziert, auch für spezifische Subtypen von Brustkrebs. Die unterschiedlichen Risiken, die sich aus dem genetischen Status an den verschiedenen Loci ergeben, wurden vor kurzem zu einem polygenen Risikoscore für BRCA1/2-Mutationsträgerinnen zusammengefasst, der die derzeitigen Algorithmen zur Risikovorhersage verbessern und bessere Informationen für das aktuelle Krebsrisikomanagement liefern könnte. Man geht davon aus, dass Strahlen- und Chemikalienexposition das Brustkrebsrisiko nur geringfügig erhöhen, während sich Lebensstilfaktoren wie Alkoholkonsum, Übergewicht und verminderte körperliche Aktivität zunehmend negativ auf das Risiko auswirken. Die Reproduktionsgeschichte steht in starkem Zusammenhang mit dem Brustkrebsrisiko; bei Frauen mit früh einsetzender Menarche, Nulliparie oder spätem Alter der ersten Entbindung sowie bei spätem Einsetzen der Menopause wird häufiger Brustkrebs diagnostiziert. Die schützenden Wirkungen sind spezifisch für den Hormonrezeptorstatus; ein frühes Alter bei der ersten Entbindung schützt nur vor ER (Östrogenrezeptor)-positivem Brustkrebs. Früher ging man davon aus, dass die Stillzeit einen starken schützenden Effekt auf das Risiko hat. Dieser Effekt ist jedoch nicht so eindeutig wie ursprünglich angenommen, und langfristiges, kumulatives Stillen ist möglicherweise am wichtigsten. Parität und Laktation verändern das körpereigene Hormonprofil, und das Ausbleiben der Menstruation (bis zu einem gewissen Grad auch während der Stillzeit) minimiert die Exposition des Gewebes gegenüber höheren Östrogenspiegeln. In der Tat spielen Steroidklassen wie Androgene, Östrogene und Gestagene eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Brustkrebs. Neben den Wirkungen der körpereigenen Hormone verändern auch exogene Hormone das Brustkrebsrisiko der Frau. Orale Kontrazeptiva und hormonfreisetzende Intrauterinpessare haben nachweislich das Brustkrebsrisiko von Frauen verändert. Veränderte Formulierungen von oralen Kontrazeptiva haben wahrscheinlich den Risikostatus verbessert, ebenso wie bei Hormonersatztherapien nach den Wechseljahren, aber auch zusätzliche Variablen wie die Dauer der Therapie beeinflussen das Risiko. Die jüngsten Änderungen der Formulierungen müssen noch prospektiv bewertet werden.

Pathologie: Die Diagnose eines IC-NST beruht auf dem Ausschluss aller „Spezialtypen“; IC-NST stellt eine Sammlung aller nicht „speziellen“ Brustkrebsarten dar. Zu diesem Zweck gibt es keine zusätzlichen Einschlusskriterien, und der Begriff IC-NST kann Tumoren aller Arten von Rändern (infiltrativ, schiebend) und Architekturen (Stränge, Trabekel, Cluster, solides Wachstum) umfassen. Auf zellulärer Ebene besteht weiterhin Variabilität, wobei die Kerne entweder einheitlich oder pleomorph sind, mit oder ohne auffällige Nukleoli und möglicherweise mit reichlich Zytoplasma. Mitosen können umfangreich oder selten sein.

Molekularpathologie und Genetik: Da es sich um eine Ausschlussdiagnose handelt, gibt es keine definierenden molekularpathologischen Merkmale; tatsächlich umfasst die IC-NST die ganze Bandbreite molekularer Merkmale. Studien zur Erstellung von Genexpressionsprofilen haben gezeigt, dass IC-NST-Tumorprofile in verschiedene intrinsische Subtypen wie basal, HER2 und luminal (A und B) stratifiziert werden können, ein Ansatz, der unter Verwendung des nanoString-Panels (ProSigna®) zu einem prognostischen Test weiterentwickelt wurde. In einer bahnbrechenden Studie des Internationalen Krebsgenom-Konsortiums wurden die gesamten Genome von 560 Brustkrebsarten sequenziert und 93 somatische Brustkrebs-Treibergene identifiziert. Zusammen mit der bahnbrechenden Arbeit des Cancer Genome Atlas Konsortiums ist klar, dass zu den am häufigsten veränderten Treibergenen bei Brustkrebs TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN und ERBB2 gehören. Diese Mutationen dienen dazu, den PI3-Kinase/AKT-Signalweg zu aktivieren und den JUN/MAPK-Signalweg zu unterdrücken – kritische Signalwege bei der Entstehung von Brustkrebs. Die Landschaft der Mutationssignaturen wurde ebenfalls definiert, wobei 12 Basensubstitutionssignaturen und 6 Rearrangement-Signaturen identifiziert wurden, was die Bedeutung von DNA-Schadensreparaturprozessen und BRCA1- und BRCA2-Mutationssignaturen bei Brustkrebs unterstreicht.

Mikroumgebung einschließlich Immunantwort: Die Mikroumgebung des Brusttumors umfasst die extrazelluläre Matrix, lösliche Faktoren (Zytokine, Hormone) und eine Vielzahl von Zelltypen wie Fibroblasten, Endothelzellen und Immunzellen. IC-NST können ein breites Spektrum an Immuninfiltraten aufweisen (von spärlich bis lebhaft).

Prognostische und prädiktive Biomarker: Die bekanntesten prognostischen Biomarker bei Brustkrebs sind ER (Östrogenrezeptor), PR (Progesteronrezeptor) und HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2). Die Expression dieser Marker wird durch Immunhistochemie und In-situ-Hybridisierung bestimmt und gehört zum Goldstandard der diagnostischen Brustpathologie sowie zu den klinischen Parametern für die Behandlung. Eine positive Expression dieser Biomarker korreliert mit einer guten Prognose für die Patientin. Patientinnen, die für alle drei Marker als dreifach negativ eingestuft werden, haben tendenziell eine schlechte Prognose. ER und HER2 gelten ebenfalls als prädiktive Biomarker, wobei eine positive Expression von ER auf den Einsatz von Anti-Östrogen-Therapien wie selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (z. B. Tamoxifen), selektiven Östrogenrezeptorabbauern (z. B. Fulvestrant) und Aromatasehemmern (z. B. Anastrazol) hinweist. Wenn der Tumor eine signifikante Amplifikation der Gendosis am ERBB2 (HER2)-Locus aufweist, kann Herceptin oder ein anderes auf HER2 abzielendes Medikament verschrieben werden. Derzeit laufen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern, die auf mutierten EGFR abzielen, insbesondere bei dreifach negativem Brustkrebs.

Der Nottingham Prognostic Index ist ebenfalls weit verbreitet und ist ein Algorithmus, der auf der Bewertung der Tumorgröße, der Anzahl positiver Knoten und des Tumorgrades basiert. Der erzielte Score korreliert mit der 5-Jahres-Überlebensrate. In bedeutenden Studien zur Erstellung von Genexpressionsprofilen, die vor mehr als 15 Jahren veröffentlicht wurden, wurden die intrinsischen Subtypen des Brustkrebses – luminal A, luminal B, HER2-angereichert und basal-ähnlich – weitgehend auf der Grundlage der Proliferation und hormonbezogener Signalwege definiert. Durch Array-basierte Profilerstellung der mRNA-Expression wurde ein 50-Gene-Panel (PAM50) zur Verfeinerung dieser Stratifizierung bestimmt, aber auch immunhistochemische Surrogate werden relativ häufig verwendet und wurden vom St. Galler Expertenkonsens übernommen. Die vier intrinsischen Subtypen sind prognostisch und stellen zusammen mit der Tumorgröße und dem Lymphknotenstatus die wichtigsten Faktoren für die Vorhersage des Ausgangs von Brustkrebspatientinnen dar. In der Klinik gibt es eine Reihe von molekularen diagnostischen Signaturen, die in unterschiedlicher Weise in der Lage sind, den wahrscheinlichen Nutzen einer Chemotherapie vorherzusagen oder, was noch kritischer ist, ob das Absetzen einer adjuvanten Chemotherapie das Ergebnis der Patientin beeinflussen würde. Zu den Tests gehören MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® und MapQuant Dx™, und sie haben eine Reihe von Einschlusskriterien, die von pathologischen Merkmalen wie ER-Status, Lymphknotenpositivität und frühem Tumorstadium abhängen.