Hepatotoxizität

Wie kann ich sicher sein, dass der Patient eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung hat?

Beschreibung des Problems

Hepatotoxizität, ein Begriff, der verwendet wird, um eine Leberschädigung mit möglicher hepatischer Dysfunktion zu beschreiben, ist ein weit gefasster Begriff. Im Rahmen dieses Kapitels werden wir uns auf die durch Nicht-Acetaminophen-Arzneimittel induzierte Hepatotoxizität oder idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) konzentrieren. Obwohl DILI im Vergleich zu verschiedenen chronischen Lebererkrankungen wie Virushepatitis, alkoholischen und nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen und metabolischen Lebererkrankungen wie Hämochromatose relativ selten vorkommt, ist es wichtig, sie zu erkennen. Man geht davon aus, dass die DILI in einer Größenordnung von 1:10.000 bis 1:100.000 Fällen auftritt, aber die Dunkelziffer und das Fehlen klarer Diagnosekriterien und angemessener Nachsorge schränken die Genauigkeit der tatsächlichen Prävalenz der DILI ein. Es ist wichtig, eine DILI frühzeitig zu erkennen, da die Identifizierung des Problems und das Absetzen des schädigenden Medikaments entscheidend für die Heilung der Leberschädigung sind. Tatsächlich deuten die Daten darauf hin, dass die Sterblichkeitsrate bei 10% liegt, sobald eine Gelbsucht auftritt.

Eine tabellarische oder grafische Auflistung von Merkmalen, Anzeichen und Symptomen

Welche klinischen Merkmale weist eine medikamenteninduzierte Leberschädigung auf?

DILI kann in jedem Alter auftreten, aber die Mehrzahl der gemeldeten Fälle tritt im Alter zwischen 18 und 65 Jahren auf. In der Regel ist ein einzelnes Arzneimittel beteiligt (>70 %). Pflanzliche Präparate oder Nahrungsergänzungsmittel werden immer häufiger als Ursache für DILI genannt und machen 9 % aller Fälle aus.

Die klinischen Erscheinungsbilder sind sehr unterschiedlich und reichen von asymptomatischen Erhöhungen der Leberenzyme bis hin zu schwerer Gelbsucht mit akutem Leberversagen. Wie bereits erwähnt, ist die Gelbsucht mit einem Sterberisiko von 10 % verbunden. Erhöhungen der Leberenzyme können in drei verschiedene Muster eingeteilt werden:

1. hepatozellulär: 57-58%

2. Gemischt hepatozellulär/cholestatisch: 20-22%

3. cholestatisch: 20-23%

Mehr als 1100 vom Menschen eingenommene Substanzen wurden mit DILI in Verbindung gebracht. Zu den häufigsten Medikamenten, die mit DILI in Verbindung gebracht wurden, gehören:

• Antimikrobielle Mittel: 45%

In zwei großen prospektiven klinischen Studien waren Augmentin (Amoxicillin-Clavulanat), Nitrofurantoin, Isoniazid und TMP/SMZ am häufigsten zu finden.

• Mittel des zentralen Nervensystems: 15%

• Immunmodulatorische Mittel: 5%

• Analgetika/NSAIDS: 5%

• Antihypertensive Mittel: 5%

• Antineoplastische Mittel: 5%

• Fettsenkende Mittel: 3%

• Kräuterpräparate, insbesondere solche, die zur Gewichtsabnahme oder zum Muskelaufbau eingenommen werden, scheinen mit der zunehmenden Verwendung in der Allgemeinbevölkerung immer häufiger zu werden. Hydroxycut, grüner Tee und Traubensilberkerze wurden alle mit gemeldeten Fällen von DILI in Verbindung gebracht.

Die Zeitspanne zwischen der Einnahme des Medikaments und dem Auftreten der Symptome, die Latenzzeit, ist recht unterschiedlich, beträgt aber im Allgemeinen 1 Woche bis 3 Monate.

Bis zu einem Drittel der Patienten treten immunallergische Symptome auf, die aus Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie bestehen, und zwar typischerweise in den ersten Wochen nach der Arzneimittelexposition.

Bei einer Exposition von mehr als 50 mg/Tag eines bestimmten Wirkstoffs erhöht sich das Risiko der Entwicklung einer DILI. Zwei Studien haben gezeigt, dass 77 bis 80 % aller DILI-Fälle bei Patienten auftraten, die mehr als 50 mg/Tag des Medikaments einnahmen. Darüber hinaus scheinen Arzneimittel, die zu mehr als 50 % über die Leber verstoffwechselt werden, mit einem erhöhten Risiko für DILI verbunden zu sein.

Bis zu 10 % der Patienten mit arzneimittelbedingter Leberschädigung erfüllen die diagnostischen Kriterien für akutes Leberversagen mit gleichzeitiger Koagulopathie und verändertem Geisteszustand.Bei den Patienten, bei denen es zu einem akuten Leberversagen kommt, ist die Prognose schlecht, die Sterblichkeit liegt bei über 40 %, und bei 40 % ist eine Lebertransplantation erforderlich.

Wie kann ich die Diagnose bestätigen?

Es gibt keinen „Goldstandard“ für die Diagnose von DILI. Sie erfordert einen hohen Verdachtsindex und basiert auf einer sehr guten klinischen Anamnese, in der detaillierte Fragen zur Medikamenteneinnahme gestellt und andere gut definierte Ätiologien von Leberschäden ausgeschlossen werden. Es sollte darauf geachtet werden, dass ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikaments und dem Auftreten der Symptome besteht. Es ist auch sehr hilfreich, einen Blick in die Vergangenheit zu werfen und zu sehen, ob eine frühere Reihe von Basiswerten für Leberenzyme ermittelt werden kann. Das typische Intervall zwischen der Exposition und dem Auftreten der Hepatotoxizität beträgt im Allgemeinen 1 Woche bis 3 Monate. Einige bemerkenswerte Ausnahmen sind oben beschrieben.

Das Roussal-Uclaf-Kausalitätsbewertungsmodell (RUCAM) ist ein Algorithmus, der vorgeschlagen wurde, um die Kausalität für ein Medikament zu definieren. Er ist recht kompliziert, und die Zuverlässigkeit dieses Algorithmus ist in Frage gestellt worden. Daher wird RUCAM, obwohl es in der Forschung verwendet wird, in der Regel nicht in der klinischen Praxis eingesetzt.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) ist eine kostenlose Online-Ressource, die von der National Library of Medicine und dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases unterstützt wird und detaillierte Informationen über mehr als 600 Medikamente (einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, pflanzlicher Heilmittel und Nahrungsergänzungsmittel) und ihre gemeldeten Hepatotoxizitäten bietet.

Als Teil der Bewertung für medikamenteninduzierte Leberschäden wird das R-Verhältnis mit der Formel:(ALT-Wert/ALT ULN) / (Alk P-Wert/Alk P normal) berechnet.Dieser Wert gibt Aufschluss über das Erscheinungsbild der Leber, wobei ein Wert >5 als hepatozellulär, <2 als cholestatisch und die Werte dazwischen als gemischtes Erscheinungsbild definiert werden.

Welche anderen Krankheiten, Zustände oder Komplikationen sollte ich bei Patienten mit medikamenteninduzierter Schädigung beachten?

Welche Risikofaktoren gibt es für Patienten mit arzneimittelinduzierter Leberschädigung?

Hauptrisikofaktoren

Kinder und ältere Menschen scheinen bei bestimmten Arzneimitteln einem erhöhten Risiko ausgesetzt zu sein. Bei Kindern besteht ein erhöhtes Risiko für eine DILI durch Valproinsäure und, bei Einnahme von Aspirin, für das Reye-Syndrom. Ältere Menschen nehmen häufig mehrere Medikamente ein, was mit einem erhöhten Risiko für DILI verbunden sein kann. Auch das Muster der Leberschädigung kann unterschiedlich sein, da Daten darauf hindeuten, dass ältere Patienten eher ein cholestatisches oder gemischtes Muster ihrer Leberenzymerhöhungen aufweisen.

Ob das weibliche Geschlecht an sich ein Risikofaktor ist, ist umstritten. Obwohl frühere Studien darauf hindeuteten, dass Frauen ein höheres Risiko haben, deuten mehrere neuere Studien darauf hin, dass es keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern in Bezug auf das Auftreten von DILI gibt. Allerdings deuten die Daten darauf hin, dass jüngere Frauen eher ein hepatozelluläres Muster der Leberenzymerhöhungen aufweisen und dass Frauen eher ein akutes Leberversagen erleiden.

Patienten mit einer zugrunde liegenden chronischen Hepatitis B oder C können ein erhöhtes Risiko für eine DILI haben, insbesondere bei Einnahme bestimmter Medikamente, wie z. B. Antituberkulosemittel. Eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C im Zusammenhang mit HIV kann die Patienten für eine DILI prädisponieren. Im Gegensatz dazu scheinen Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) kein erhöhtes Risiko für DILI zu haben, auch nicht bei der Einnahme von Statinen.

Diabetes scheint ebenfalls ein erhöhtes Risiko für DILI darzustellen. Daten des Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) zeigen, dass Diabetiker ein mehr als zweifach erhöhtes Risiko für DILI haben.

Genetische Assoziationen

Potenzielle genetische Risikofaktoren scheinen für einige Patienten mit idiopathischer DILI zu existieren. Die genetische Variabilität des humanen Leukozytenantigensystems (HLA) wurde kürzlich als wichtigster Risikofaktor für DILI erkannt. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben gezeigt, dass der HLA-B*5701-Genotyp (rs2395029) bei Flucloxacillin-assoziierter DILI mit einer Odds Ratio von 80,6 (95% CI:22,8-284,9) für DILI assoziiert ist. Auf klinischer Ebene bedeutet dies trotz dieses hohen Odds Ratio angesichts der Seltenheit der Flucloxacillin-assoziierten DILI ein absolutes Risiko von 1 zu 500-1000, eine DILI zu entwickeln, wenn diese Mutation identifiziert wird.

Andere GWAS haben eine mit Ximelagatran assoziierte HLA-Variante gefunden. Diese beiden Studien haben den Weg für künftige pharmakogenetische Studien geebnet.

Was ist die richtige Therapie für Patienten mit arzneimittelinduzierter Leberschädigung?

Behandlung von Patienten mit Verdacht auf DILI

Schließen Sie andere Ursachen für erhöhte Leberenzymwerte aus. Wenn der Patient ein hepatozelluläres Muster der Leberenzymerhöhungen aufweist, sollten Virusserologien für Hepatitis A, B und C durchgeführt werden, und in einigen Fällen wird eine direkte Messung der Viruslast empfohlen.

Neue Daten deuten darauf hin, dass auch Hepatitis E der Übeltäter sein kann, und es sollte auch in Betracht gezogen werden, auf diese Virusinfektion zu testen. Auch an eine Autoimmunhepatitis sollte gedacht werden, da sie eine DILI imitieren kann.

Bei einem gemischten oder cholestatischen Krankheitsbild sollte auch eine Bildgebung der Leber in Betracht gezogen werden. Routinemäßig wird mit einem abdominalen Ultraschall begonnen, aber in einigen Fällen ist eine MRT mit guter Sicht auf das Gallensystem gerechtfertigt.

Wenn eine gründliche Medikamentenanamnese erhoben und ein verdächtiger Wirkstoff identifiziert wurde, sollte dieser sofort abgesetzt werden.

Eine Leberbiopsie ist nicht immer notwendig, sollte aber in Erwägung gezogen werden, wenn nach der Untersuchung eine Autoimmunhepatitis in der Differentialdiagnose verbleibt.Andere Fälle, in denen eine Leberbiopsie in Betracht gezogen werden sollte, sind Patienten, die den auslösenden Wirkstoff absetzen, aber weiterhin einen Anstieg der biochemischen Lebertests oder eine Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, bei denen die ALT- oder AP-Werte nach 1 bis 2 Monaten nicht um 50 % oder mehr gesunken sind oder bei denen die biochemischen Lebertests nach 6 Monaten weiterhin abnormal sind.

Wenn klinische Gründe für eine erneute Exposition gegenüber dem verdächtigen Wirkstoff vorliegen, wird ebenfalls eine Leberbiopsie empfohlen. Darüber hinaus sollte der Einsatz von intravenösem N-Acetylcystein (NAC) in Betracht gezogen werden. Daten aus einer kürzlich durchgeführten Doppelblindstudie haben gezeigt, dass eine 72-stündige Infusion von NAC das transplantationsfreie Überleben verbessert, wenngleich das Gesamtüberleben nach drei Wochen nicht verbessert wurde. Die Patienten, die am meisten von der NAC-Infusion profitierten, waren diejenigen, die schon früh im Krankheitsverlauf ein Koma Grad I bis II aufwiesen. Die Verwendung von Steroiden oder Ursodeoxycholsäure kann nicht befürwortet werden, da es nur wenige positive klinische Daten gibt, die ihre Verwendung unterstützen.

Was ist die wirksamste Anfangstherapie?

Absetzen des auslösenden Mittels.

Auflistung der üblichen anfänglichen therapeutischen Optionen, einschließlich Leitlinien für die Verwendung, zusammen mit dem erwarteten Ergebnis der Therapie.

N/A

Auflistung einer Untergruppe von Zweitlinientherapien, einschließlich Leitlinien für die Auswahl und Anwendung dieser Salvage-Therapien

N/A

Auflistung dieser Therapien, einschließlich Leitlinien für die Überwachung von Nebenwirkungen.

N/A

Wie sollte ich den Patienten mit medikamenteninduzierter Leberschädigung überwachen?

Langfristige Bedenken

Die meisten Patienten mit DILI erholen sich vollständig. Allerdings kann sich bei 6 bis 14 % der DILI-Patienten eine chronische Lebererkrankung entwickeln. In einer kürzlich durchgeführten prospektiven Studie waren die Leberenzyme 6 Monate nach Auftreten einer DILI in 14 % der Fälle weiterhin erhöht. Dies scheint sich nicht in unerwünschten klinischen Ergebnissen niederzuschlagen, obwohl, wie eine schwedische 10-Jahres-Follow-up-Studie zeigte, die Entwicklung einer klinisch bedeutsamen Lebererkrankung bei weniger als 4 % lag.

Einige Medikamente wurden mit der Entwicklung von DILI und autoimmunen Lebererkrankungen in Verbindung gebracht. Dies ist typischerweise durch das Auftreten von hochtitrigen Autoantikörpern gekennzeichnet. Zu den Medikamenten, die mit dieser Entwicklung in Verbindung gebracht werden, gehören:

1. Hydralazin

2. Diclofenac

3. Nitrofurantoin

4. Minocyclin

Progression zu akutem Leberversagen

Akutes Leberversagen (ALF) aufgrund idiosynkratischer DILI sollte von Acetaminophen-induziertem ALF unterschieden werden, da Patienten mit idiosynkratischer DILI nur mäßige Erhöhungen der Serumaminotransferasen aufweisen. Bei fast allen anderen Formen der ALF, einschließlich der Acetaminophen-induzierten, sind die Aminotransferasen im Serum deutlich stärker erhöht.

Schätzungsweise ein Viertel der Patienten mit idiosynkratischer DILI-ALF zeigt eine immunallergische Reaktion, die schon früh durch Hautausschlag, Fieber, Eosinophilie oder Autoantikörper-Positivität gekennzeichnet ist. Ein großes, multizentrisches, prospektives klinisches Register für ALF in den USA hat kürzlich gezeigt, dass 11 % der gemeldeten Fälle von ALF auf eine idiosynkratische DILI zurückzuführen sind. Die antimikrobielle Klasse von Arzneimitteln (46 %) war der wahrscheinlichste Verursacher von DILI ALF, wobei Isoniazid, Nitrofurantoin und TMP-SMZ die drei häufigsten waren. Siebzig Prozent der Fälle waren weiblich. Das transplantationsfreie Überleben lag bei 27 % und wurde auf der Grundlage des Grades der Leberfunktionsstörung vorhergesagt, der in der Regel anhand des Komas, der Bilirubinerhöhung und der Koagulopathie beurteilt wurde.

Statin-induzierte Hepatotoxizität

Statine gehören zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, und klinische Studien haben gezeigt, dass sie sehr sicher sind, da bei weniger als 3 % der Patienten Erhöhungen der Serumaminotransferasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auftreten. Bislang wurden in der Literatur insgesamt 113 Fälle von DILI beschrieben, die auf Statine zurückzuführen sind. Aus den Daten des United States DILI Network und des spanischen Registers geht hervor, dass Statine für etwa 3 % aller gemeldeten DILI-Fälle verantwortlich sind.

Obwohl sich die meisten Patienten von ihrer Krankheit erholen, kommt es in einigen Fällen zu ALF und Tod oder zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation. In der bisher größten Serie von 73 Statin-bedingten DILI-Fällen aus Schweden gab es 2 Todesfälle und 1 Lebertransplantation. Darüber hinaus zeigen die Daten der ALF Study Group, dass Statine in 6 Fällen (4,5 %) als Ursache für ALF in Frage kamen. Wahrscheinlich aufgrund ihrer häufigeren Anwendung wurden Atorvastatin und Simvastatin als die häufigsten Statine in Verbindung mit DILI genannt. Interessanterweise wird Atorvastatin mit einer cholestatischen Leberschädigung und Simvastatin eher mit einer hepatozellulären Schädigung in Verbindung gebracht.

Acetaminophen-induzierte Hepatotoxizität (dosisabhängig)

Die dosisabhängige Acetaminophen-induzierte Hepatotoxizität sollte vermutet werden, wenn ein Patient mit Serum-Aminotransferasen im Tausenderbereich und nur leicht erhöhten Serumbilirubinwerten vorstellig wird. Die Leberschädigung wird in der Regel 12 bis 72 Stunden nach der Einnahme sichtbar, und ohne Behandlung kommt es innerhalb von 72 bis 96 Stunden zum Leberversagen. In den Vereinigten Staaten sind nach Angaben der ALF-Studiengruppe 50 % aller ALF-Fälle auf Acetaminophen zurückzuführen.

Patienten mit Enzephalopathie und/oder Nierenversagen haben das höchste Sterberisiko, und diese Patienten benötigen eine intensivmedizinische Behandlung und eine sofortige Überweisung an eine Lebertransplantationseinheit.

Die Behandlung von Patienten mit Paracetamol-Überdosierung umfasst zwei verschiedene Ziele:

Erstens. Alle verbleibenden Pillenfragmente entfernen, um die weitere Absorption des Medikaments zu verringern. Dies geschieht durch Magenspülung, Auslösung von Erbrechen mit Brechwurzelsirup und Verabreichung von Aktivkohle. Dies sollte in den ersten 12 bis 24 Stunden erfolgen, um die Wirksamkeit zu optimieren.

Zweitens. Eine NAC-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden. Das Rumack-Nomogramm kann ein hilfreiches Instrument sein, um zu entscheiden, ob ein Patient mit NAC behandelt werden sollte. Dieses Nomogramm wurde entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hepatotoxizität durch eine Paracetamol-Überdosis zu beurteilen. Wird die Entscheidung getroffen, eine Therapie zu beginnen, sollte eine orale Therapie versucht werden, wenn der Patient p.o. vertragen kann. Die anfängliche Ladedosis beträgt 140 mg/kg und danach 70 mg/kg alle 4 Stunden für insgesamt 72 Stunden oder der INR-Wert ist niedriger als 1,5. Alternativ kann der Patient, wenn er keine p.o. verträgt, intravenöses NAC als Dauerinfusion nach denselben Parametern erhalten.

Was ist die Evidenz?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. „ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury“. Am J Gastroenterol. Vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Kürzlich veröffentlichte klinische Leitlinien der ACG zur Diagnose und Behandlung von DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. „Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States“. Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Diese Studie des von den NIH geförderten Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) berichtet über die prospektive Analyse von 300 Patienten in den Vereinigten Staaten, bei denen DILI diagnostiziert wurde.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. „Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period“. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Diese Arbeit ist eine weitere große prospektive Analyse von mehr als 400 DILI-Fällen.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. „Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing“. J Hepatol. 2011. (Die Autoren fassen eine 12-jährige Sammlung unerwünschter medikamentöser Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Statinen in Schweden zusammen. Sie fanden heraus, dass Statine mit einer Rate von 1,2/100.000 Anwendern mit DILI in Verbindung gebracht wurden. Ein Drittel der Patienten litt an Gelbsucht, und 3/73 (4 %) starben entweder an akutem Leberversagen oder benötigten eine Lebertransplantation. Atorvastatin war das am häufigsten gemeldete Statin (41 % der Fälle), und es wurde am häufigsten mit einem cholestatischen oder gemischten Muster von Leberenzymerhöhungen in Verbindung gebracht.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. “ Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals“. Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Diese Studie ergab, dass die meisten DILI bei Dosen von mehr als 50 mg/Tag auftreten.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. „Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events“. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Diese Studie zeigte, dass orale Medikamente mit einem Leberstoffwechsel von mehr als 50 % ein höheres Risiko für DILI aufweisen.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. „Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study“. Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Dieses prospektive US-Register für Fälle von akutem Leberversagen zeigt, dass 11 % aller Fälle auf idiosynkratische DILI zurückzuführen sind, wobei die größte Zahl der Fälle auf antimikrobielle Mittel zurückzuführen ist.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. “ Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex“. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Die Autoren verwendeten Daten aus dem prospektiven spanischen Register, um zu zeigen, dass cholestatische Enzymerhöhungen mit fortgeschrittenem Alter und einer männlichen Dominanz assoziiert waren, während jüngeres Alter und weibliches Geschlecht mit mehr hepatozellulären Enzymerhöhungen verbunden waren.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. „Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury“. Hepatology. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Diese Studie unterstreicht die Probleme mit der Zuverlässigkeit des RUCAM für die Diagnose von DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. „The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice“. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Die Autoren zeigen, dass bei einer 10-jährigen Nachbeobachtung nach einer DILI weniger als 4 % der Patienten eine klinisch signifikante Lebererkrankung entwickelten.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. “ Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure“. Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Bei dieser Studie handelte es sich um eine prospektive Doppelblindstudie, in der die Wirksamkeit von N-Acetylcystein bei der Behandlung von akutem Leberversagen durch Nicht-Acetaminophen untersucht wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass NAC bei bestimmten Patienten das transplantationsfreie Überleben verbessert.)