Werdnig-Hoffmann-sygdom

Synonymer: spinal muskelatrofi type 1, infantil spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi (SMA) er en autosomal recessiv neuromuskulær sygdom, der er karakteriseret ved degeneration af alfa-motoriske neuroner i rygmarven, hvilket resulterer i progressiv proximal muskelsvaghed og lammelse.

Werdnig-Hoffmann-sygdom er en form for SMA og kaldes ellers SMA type 1 (SMA1). Den viser sig hos spædbørn. Det er en autosomal recessiv tilstand, der er karakteriseret ved degeneration af forreste hornceller, hvilket fører til dyb symmetrisk svaghed og udtynding af frivillige muskler.

Werdnig-Hoffmann-sygdom beskriver en undergruppe af SMA og adskiller sig ved:

• Alderen ved præsentation (før 6 måneder).
• Sværhedsgraden (død som følge af respirationssvigt, typisk i 2-årsalderen).

Patienter med andre former for SMA – SMA type 2 (Dubowitz syndrom – SMA2) og SMA type 3 (Wohlfart-Kugelberg-Welander sygdom – SMA3) – har senere symptomdebut og en langsommere progression af muskelsvaghed og respiratoriske symptomer.

Epidemiologi

Den anslåede forekomst af SMA er 1 ud af 6.000 til 1 ud af 10.000 levende fødsler og bærerfrekvensen på 1/40-1/60. Werdnig-Hoffmann-sygdom (SMA1) er den alvorligste og mest almindelige type SMA og tegner sig for ca. 50 % af de patienter, der diagnosticeres med SMA.

Ætiologi

Genet for overlevende motorneuron 1 (SMN1) mangler hos 93 % af alle SMA-patienter, og i 50 % af tilfældene vil der også være fravær af begge homologe af nabogenet – neuronal apoptoseinhiberende protein (NAIP) – i begge tilfælde.

Præsentation

Klassisk har spædbørn med SMA1 begyndende kliniske tegn før 6 måneders alderen og opnår aldrig evnen til at sidde uden støtte.

Alle børn med SMA1 udviser en kombination af alvorlig hypotoni og svaghed, med skånelse af ansigtsmusklerne, uvægerligt forbundet med et typisk respiratorisk mønster. Svagheden er normalt symmetrisk og mere proximal end distal, og de nedre lemmer er generelt svagere end de øvre lemmer. Dybe senereflekser er fraværende eller nedsatte, men sensitiviteten er bevaret.

I de mest alvorlige former tyder nedsatte intrauterine bevægelser på prænatal debut af sygdommen og præsenteres med alvorlig svaghed og ledkontrakturer ved fødslen (dette er blevet betegnet SMN0).

En del af disse børn kan også vise medfødte knoglebrud og ekstremt tynde ribben. Det skånede diafragma kombineret med svækkede interkostalmuskler resulterer i paradoksal vejrtrækning.

Involveringen af bulbære motoriske neuroner giver ofte tungefascikulation, dårligt sug og en stigende synke- og ernæringsbesvær med tiden. Aspirationspneumoni er en vigtig årsag til morbiditet og mortalitet.

Der er visse tegn på, at nogle tilfælde med svær SMA1 (som generelt bærer én kopi af SMN2) kan have hjertefejl, oftest atriale og ventrikulære septumdefekter og en mulig involvering af det autonome system, som kan være ansvarlig for arytmi og pludselig død.

Inden for SMA1 kan der defineres mindst tre kliniske undergrupper efter sværhedsgraden af de kliniske tegn:

1. Svær svaghed siden fødslen/den neonatale periode – hovedkontrol opnås aldrig.
2. Debut af svaghed efter den neonatale periode, men generelt inden for to måneder – hovedkontrol opnås aldrig.
3. Debut af svaghed efter den neonatale periode, men hovedkontrol opnås. Nogle af disse børn kan være i stand til at sidde med støtte.

Differentialdiagnose

Inkluderer:

• Amyotrofisk lateralsklerose.
• Kongenital myotonisk dystrofi.
• Medfødte myopatier.
• Medfødt og neonatal myasthenia gravis.
• Metaboliske lidelser.
• Arthrogryposis multiplex congenita.

Undersøgelser

Disse kan omfatte:

• Serumkreatinkinaseværdier – de er normalt normale, men kan være forhøjede.
• Genetiske undersøgelser.
• Elektromyogram (EMG) – kan være vanskeligt at fortolke hos små spædbørn – kan se tegn på denervation og reinnervation med normale ledningshastigheder.
• Muskelbiopsi.

Diagnostisk forsinkelse er almindelig for børn med spinal muskelatrofi.

Universel prænatal screening for SMA er ikke omkostningseffektiv. Testning for SMA kan dog være en omkostningseffektiv strategi for befolkningsgrupper med høj risiko, såsom personer med en familiehistorie.

Behandling

Der findes endnu ingen specifik terapi til behandling af Werdnig-Hoffmann-sygdom. Behandlingen er ikke sygdomsmodificerende. De ramte børn bør være under behandling af et tværfagligt team med ekspertise i håndtering af SMA1.

Non-drug

• Støtte til familien i hele barnets levetid og derefter. Kontakt med andre berørte familier kan være en hjælp. Børnehospice kan tilbyde venskab og aflastning til berørte familier.
• Barnet kan have gavn af fysioterapi og respiratorisk støtte til lindring af symptomerne. Hvor aggressiv respiratorisk behandling bør være, er kontroversielt: meninger og praksis varierer fra at tilbyde ingen respiratorisk støtte til brug af tracheostomi og langvarig invasiv ventilation. Andre indtager en midterposition og foreslår foranstaltninger som f.eks. brug af ikke-invasiv ventilation. Det er et stort etisk dilemma at afgøre, hvad der er i barnets, familiens og samfundets bedste interesse. Familierne skal inddrages i disse beslutninger og hjælpes til at forstå de langsigtede konsekvenser af ventilationen.
• Der er kun motoriske funktioner, der påvirkes hos disse børn. Sansning og intellekt er normale, så det er vigtigt at tilskynde til fysisk kontakt og interaktion for barnets og forældrenes velbefindende.

Lægemidler

Werdnig-Hoffmann-sygdom er en forældreløs sygdom. Molekylærgenetik tilbyder imidlertid potentielle mål for lægemiddelbehandling og håb om genterapi. Et netværk for kliniske forsøg er ved at blive etableret.

Komplikationer

• Progressiv kyfoskoliose.
• Manglende trivsel.
• Dysfagi og ernæringsvanskeligheder.
• Forstoppelse.
• Ledkontrakturer.
• Høj hyppighed af patologiske frakturer og hypercalcæmi.
• Pneumoni.
• Respiratorisk svigt.

Prognose

Udsigterne for børn med Werdnig-Hoffmann-sygdom er meget dårlige:

• Hvis der ikke gribes ind, overlever børn med Werdnig-Hoffmann-sygdom generelt ikke længere end de første to år.
• Prognosticering for det enkelte barn er dog vanskelig – flere undersøgelser har nævnt enkelte tilfælde, hvor børn har haft symptomdebut før 6 måneders alderen og ikke udviklet respirationssvigt i årevis. Det genetiske grundlag for denne fænotypiske variabilitet er ikke forstået.
• Non-invasiv respiratorisk støtte og hurtig behandling af respiratoriske komplikationer synes også at forlænge overlevelsen, men ikke at ændre sygdomsforløbet.

Forebyggelse

Forældre kan ønske at få genetisk rådgivning, før de overvejer yderligere graviditeter. Prænatal testning har været tilgængelig siden 1998 for familier, der har fået et ramt barn.