Osteoporose er et af de største sundhedsproblemer i de udviklede lande. En 50-årig kvindes livstidsrisiko for brud er tæt på 50 %. I dag dør flere kvinder af osteoporotiske brud end af alle kræftformer i æggestokkene, livmoderhalsen og livmoderen tilsammen. Ingen af de nuværende metoder kan genoprette mere end en lille del af den knogle, der allerede er gået tabt. Derfor er det meget vigtigt at starte forebyggende behandling så tidligt som muligt.
Osteoporose er en kronisk, progressiv metabolisk knoglesygdom, der kan påvirke hele skelettet. Den er særlig udbredt hos postmenopausale kvinder og fører uden passende indgreb til en betydelig øget risiko for knoglebrud. Frakturer, der typisk er forbundet med osteoporose, er hofte-, hvirvel- og distale underarmsfrakturer (Colles-fraktur). Da faldet i knoglemassen imidlertid er en generel proces i skelettet, skyldes næsten alle brud hos ældre mennesker osteoporose.
Osteoporose er den mest almindelige metaboliske knoglesygdom, men dens reelle forekomst er vanskelig at fastslå, da det er en asymptomatisk sygdom, indtil der opstår komplikationer, hvilket sammen med de mange forskellige ætiologier (tabel 1) gør det vanskeligt at identificere de personer, der lider af denne sygdom.
Det er ikke muligt at kvantificere osteoporose i den almindelige befolkning direkte, fordi undersøgelser af knoglemasse er dyre og udsat for stikprøvefejl, der begrænser deres værdi. Det er derfor nødvendigt at anvende indirekte indikatorer, som f.eks. brud forårsaget af processen, for hvilke der foreligger registrerede data for at bestemme forekomsten af osteoporose.
I henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier anslås forekomsten at være 30 % af kvinderne og 8 % af mændene over 50 år og stiger til 50 % hos kvinder over 70 år. I Spanien er 3,5 millioner mennesker ramt af osteoporose, og hvert år er der 30.000 hoftebrud, 66.000 vertebrale frakturer og 25.000 osteoporotiske frakturer i den distale ekstremitet af radius. Af alle disse grunde er osteoporose blevet kaldt “det 21. århundredes epidemi”.
Fremtidige prognoser viser en stigning i antallet af brud, som endda kan fordobles i løbet af de næste 50 år. Dette kan forklares ved den øgede levetid i befolkningen, så andelen af personer i risikogruppen er meget højere, men disse demografiske ændringer er ikke den eneste årsag, da faldet i fysisk aktivitet, stigningen i højde og ændringer i miljøfaktorer også kan spille en rolle.
Forebyggelse
Der skal iværksættes effektive forebyggelsesstrategier fra de tidlige stadier af skeletudviklingen (barndom og ungdom) for at minimere konsekvenserne af osteoporose. I denne henseende bør målene være at:
Optimere skeletudviklingen og maksimere den maksimale knoglemasse.
Undgå kendte årsager og faktorer til sekundær osteoporose.
Bevare skelettets strukturelle integritet.
Forebygge brud.
Næring
En passende ernæring er afgørende for en normal vækst. En afbalanceret kost, der indeholder tilstrækkeligt med kalorier og næringsstoffer, er afgørende for udviklingen af alle væv, herunder knoglevæv. Desuden er calcium det specifikke næringsstof, der er vigtigst for at opnå en passende knoglemasse og for forebyggelse og behandling af osteoporose. Der findes tilstrækkelige data til at anbefale et passende kalciumindtag i forskellige livsstadier (tabel 2).
Faktorer, der bidrager til et lavt kalciumindtag i de udviklede lande, er et ringe forbrug af mejeriprodukter, grøntsager og frugt og et højt indtag af kalciumfattige drikkevarer.
Træning
Fysisk aktivitet har mange sundhedsmæssige fordele for personer i alle aldre. De specifikke virkninger af fysisk træning på knoglestrukturen er blevet evalueret i observationsundersøgelser og randomiserede kliniske forsøg. Der er stærke beviser for, at fysisk aktivitet tidligt i livet bidrager til en højere maksimal knoglemasse, og der er data, der tyder på, at modstands- og slagøvelser er de mest fordelagtige. Motion i de midterste faser af livet har mange fordele, men der er kun få undersøgelser af dens virkninger på knoglevævet. På den anden side synes det klart, at fysisk aktivitet fra det sjette årti og fremefter ikke har nogen væsentlig indvirkning på knogletabet; det fører dog til en forøgelse af muskelmasse, koordination og udholdenhed, hvilket er gavnligt for knoglemikroarkitekturen og faldforebyggelse, hvilket bidrager til forbedret selvhjulpenhed og livskvalitet senere i livet. Nogle forsøg har vist en 25 % reduktion i risikoen for fald, men der er ingen beviser for, at motion påvirker forekomsten af brud.
Gonadale steroider og vækstfaktorer
I puberteten øger de gonadale steroider mineraltætheden og den maksimale knoglemasse og påvirker vedligeholdelsen af knoglevæv gennem hele livet hos begge køn. Alderen for starten af menarche, tilstedeværelsen af oligo- eller amenorrhoeiske cyklusser og alderen for overgangsalderen har en klar indflydelse på værdierne og vedligeholdelsen af knoglemineraliseringen. På samme måde er testosteronproduktionen hos teenagere og voksne mænd vigtig for opnåelse og vedligeholdelse af en tilstrækkelig knoglemasse. På den anden side er østrogener også blevet inddraget i vækst og modning af skelettet hos mænd. De deraf følgende ændringer i pubertetsforsinkelse og forskellige former for hypogonadisme skal derfor korrigeres for at undgå skadelige virkninger på knoglemineraltætheden. På den anden side har væksthormon og visse vækstfaktorer (især insulinlignende vækstfaktor type I ), som primært udskilles i puberteten, fortsat en betydelig indflydelse på opretholdelsen af knogleintegriteten i voksenalderen.
Tobak
Der er dokumentation for, at rygning har en negativ indvirkning på knoglevævets integritet. Rygere har således en tendens til at være tyndere, komme tidligere i overgangsalderen, have en øget katabolisme af endogene østrogener og opleve en højere forekomst af brud.
Farmakologiske interventioner
Ud over tilskud af calcium og D-vitamin er forskellige farmakologiske interventioner blevet evalueret hos personer med risikofaktorer for osteoporose. I denne henseende er postmenopausale kvinder med risikofaktorer og densitometriske kriterier for osteopeni modtagelige for forebyggende behandling. Østrogener, etidronat, alendronat og raloxifen har således vist sig at være effektive til at forebygge knogletab. I betragtning af deres mulige bivirkninger og det store antal patienter, der skal behandles for at forebygge brud, bør deres anvendelse dog begrænses til særlige tilfælde, medmindre behandlingen er begrundet i andre faktorer end forebyggelse af osteoporose. Der bør tages særskilt hensyn til patienter, der har brug for glukokortikoidbehandling i længere perioder (7,5 mg prednison eller tilsvarende i mere end tre uger). I disse tilfælde har farmakologisk intervention med bisfosfonater (alendronat eller risendronat) vist sig at være effektiv.
Behandling
Behandlingen af osteoporose er langt fra tilfredsstillende. To forhold bidrager til dette:
Behandlinger, der har til formål at forsinke knogleresorptionen, er langt mere effektive end dem, der har til formål at fremme remineralisering. Det betyder, at behandlingen skal være forebyggende og begynde, før ødelæggelsen af knoglestrukturen er irreversibel.
Det er vanskeligt at identificere risikofaktorer. Epidemiologiske data viser, at den relative risiko for brud stiger 2-3 gange for hver standardafvigelse i knogletætheden i forhold til middelværdien. Men nøjagtigt måleudstyr er ikke almindeligt tilgængeligt (den bedste teknik er dual-energy X-ray absorptiometry). Der findes ingen systematisk måling i befolkningen, og det er heller ikke klart, at den er berettiget. Osteoporose er traditionelt blevet diagnosticeret ved det første brud.
Kombinationen af de ovennævnte faktorer har to ugunstige konsekvenser. Den første er, at den fører til forebyggende behandlinger, uden at det er let at identificere præcise risikogrupper. Østrogenbehandling, den mest erfarne og muligvis mest effektive behandling, kan tjene til at illustrere situationen: for at opnå maksimal effektivitet bør den påbegyndes så hurtigt som muligt efter overgangsalderen, før der sker et for stort tab af mineralmasse (der accelereres i de tidlige postmenopausale år). Det betyder, at behandlingen skal påbegyndes i 50-60-årsalderen for at forebygge en tilstand, der normalt viser sig i 70-80-årsalderen, uden at den kan afbrydes, fordi fordelene med hensyn til bevarelse af knoglemassen hurtigt forsvinder, når behandlingen ophører. Man kan se interessen for en præcis identifikation af potentielle patienter og også betydningen af forholdet mellem fordele og risici ved den valgte behandling.
Den manglende viden om fordel/risiko-aspektet ved behandlinger er den anden ugunstige konsekvens af situationen. Den manglende viden skyldes hovedsagelig, at det er vanskeligt at korrelere mineraltæthed med risikoen for brud, undtagen i grove træk. Det betyder, at for at definere en behandling som effektiv er det ikke nok at påvise signifikante forskelle i knogletætheden (hvilket er relativt enkelt med de nuværende metoder), men snarere forskelle i forekomsten af brud, hvilket kræver meget lange forsøg med et stort antal patienter.
Der er derfor først for nylig blevet opnået reelle beviser for terapeutisk effektivitet af så almindelige behandlinger som østrogener eller calcitonin, og beviserne af epidemiologisk karakter er langt mere omfattende end dem, der er baseret på kontrollerede kliniske forsøg. I forbindelse hermed kan vi konstatere, at størstedelen af forsøgene er gennemført i perioden umiddelbart efter overgangsalderen og ikke i den aldersgruppe, hvor størstedelen af knoglebruddene forekommer (over 70 år). Der findes heller ikke i øjeblikket nogen sammenlignende undersøgelser af effektiviteten af forskellige lægemidler.
Derimod er der sket fremskridt inden for diagnosticering af osteoporose før bruddet. WHO-klassifikationen, der er baseret på knogletæthed, og som definerer osteoporose som knogletæthed, der er 2,5 standardafvigelser lavere end hos en ung voksen (tabel 3), har haft stor indflydelse.
Måling af biokemiske markører er i sin vorden, men kan være en fremtidig metode til bedre at identificere risikogrupper.
Tabel 4 viser risikofaktorer for osteoporose hos postmenopausale kvinder.
Østrogener
Forlænger demineraliseringen. Mekanismen er ikke velforstået, men man mener, at der er tale om en direkte reaktion på knoglen, fordi man har fundet østrogenreceptorer på osteoblaster.
Østrogenerstatningsterapi er den mest erfarne af osteoporosebehandlingerne og har de fleste beviser for effektivitet. Det giver en betydelig forskel i knogletætheden til fordel for de behandlede patienter, og det er dokumenteret, at dette giver sig udslag i et fald på 35-60 % i forekomsten af brud ved behandlinger, der varer mere end 5 år. De bedste resultater opnås ved forebyggelse af rygmarvsbrud, mens brud i knogler uden for rygmarven er noget mindre beskyttet af østrogenbehandling.
Det anbefales at begynde så tidligt som muligt efter overgangsalderen, fordi tabet af knoglemasse accelereres i de første år, selv om der er nyere dokumentation, der viser en beskyttende virkning af østrogener i tilfælde af allerede etableret osteoporose og med tidligere brud. Indførelsen af effektive alternativer har imidlertid ført til en nytænkning af det mangeårige spørgsmål om risikoen for brystkræft ved langvarig behandling. Der er en tendens til at begrænse varigheden af østrogenerstatningsterapi til 10-12 år og derefter bruge andre lægemidler om nødvendigt.
Transdermale østrogener (et plaster på 50 eller 100 µg om dagen) har samme effekt som orale østrogener ved osteoporose.
Et af de potentielt vigtige problemer ved langvarig brug af østrogener er dets evne til at stimulere endometrieproliferation, hvilket øger risikoen for endometriecancer. Da gestagener er i stand til at begrænse denne tilstand, anbefales deres tilknytning til kvinder med en intakt livmoder.
Østrogenreceptormodulatorer
Delay demineralisation. Det er lægemidler, der interagerer med østrogenreceptoren og udvikler agonistiske eller antagonistiske virkninger, afhængigt af vævet og den fysiologiske kontekst. De har typisk østrogene virkninger på knoglen og reducerer resorptionen og knoglens samlede metaboliske cyklus. I bryst- og livmodervæv har de imidlertid en anti-østrogen virkning, selv om dette giver sig udslag i en mindre uterotrofisk virkning.
Calcitonins effektivitet med hensyn til at bevare knoglemassen svarer til østrogens effektivitet, og de uønskede langtidsvirkninger er mindre
Det første lægemiddel af denne type, der blev markedsført, var raloxifen. Undersøgelser efter 24 måneder viser stigninger på 1,2-2 % i den samlede knogletæthed i kroppen, med stigninger på 1,3-2,4 % i lænderyggen og hoften. Det giver også ændringer i knoglecyklusbiomarkører, der svarer til dem, der opnås med østrogener. Det giver gunstige virkninger på plasmalipiderne, selv om de er mindre markante end dem, der opnås med østrogener, især med hensyn til HDL. Det fremkalder ikke endometrieaktivering og synes ikke at være forbundet med en øget risiko for brystkræft.
Calcitonin
Calcitonin forsinker demineraliseringen. Det er et hormon, der er involveret i den naturlige regulering af calciummetabolismen i knogler, og dets vigtigste virkning er hæmning af osteoklaster.
Calcitonins effektivitet med hensyn til at bevare knoglemassen svarer til østrogens effektivitet, og de uønskede langtidsvirkninger er mindre. Det faktum, at det lindrer knoglesmerter, er en yderligere fordel for nogle patienter.
En stor hindring for en effektiv anvendelse var behovet for kontinuerlig injektionsindgift. Af denne grund og på grund af økonomiske overvejelser er erfaringerne med forebyggelse af osteoporose ret begrænsede på trods af den omfattende brug af lægemidlet her i landet. Indtil 1992 har der ikke været kliniske beviser for, at virkningen på knogletætheden kan omsættes til en reduktion i risikoen for brud. De nye undersøgelser er blevet muliggjort af introduktionen af formuleringer til intranasal administration, som i høj grad letter kontinuerlig administration. Der er imidlertid data, der sætter spørgsmålstegn ved effektiviteten af intranasalt calcitonin til forebyggelse af knogletab hos kvinder med nyligt overgangsalder.
Doserne er 100 IE laksecalcitonin – eller 0,5 mg humant calcitonin – dagligt eller skiftevis intramuskulært eller subkutant. Den intranasale rute er klart at foretrække, men på grund af tilgængelighedsproblemer er det nødvendigt med doser på 200 IE om dagen. Calciumtilskud gives ofte for at forebygge sekundær hyperparathyroidisme.
Calcium
Hæmmes demineralisering, sandsynligvis fordi øget kalcæmi hæmmer sekretionen af parathyreoideahormon.
Opfattelsen om nytten af calciumtilskud er under forandring. Fra skepsis for nogle få år siden (baseret på det faktum, at adskillige forsøg ikke kunne påvise beskyttende effekt) er der sket et skift til en positiv holdning baseret på nye kliniske beviser og en ny fortolkning af tidligere resultater.
Et grundlæggende kriterium i den nye fortolkning er at minimere betydningen af data fra de første 5 år efter overgangsalderen, fordi calcium ikke kan modvirke den accelererede afkalkning som følge af manglende østrogen. Resultaterne i denne periode tyder på en manglende effekt, som ikke er helt reel.
Efter den første postmenopausale periode tyder dataene på, at regelmæssig calciumtilskud bremser afkalkningshastigheden betydeligt. Et forsøg har også vist en 30 % reduktion i forekomsten af hoftebrud hos patienter, der fik en daglig dosis på 1200 mg tricalciumfosfat og 800 IE D-vitamin. Den relative betydning af calcium og D-vitamin for resultatet er ukendt, men det antages, at D-vitaminets vigtigste rolle er at lette calciumoptagelsen. Faktisk har flere undersøgelser med D-vitamin eller calcitriol (hormonelt aktiv form af D-vitamin) uden calciumtilskud ingen effekt på forekomsten af knoglebrud.
Af ovennævnte grunde er calciumtilskud, som under alle omstændigheder allerede var en traditionel og næsten obligatorisk behandling af osteoporose, fordi der ikke var mange alternativer, og fordi det virkede intuitivt korrekt, ved at få større og større betydning. Den optimale dosis er ikke blevet fastlagt. De nuværende anbefalinger er i størrelsesordenen 1.500 mg dagligt sammen med 400-800 IU D-vitamin. Det administreres bedst i flere doser i forbindelse med måltider ved hjælp af brusende eller opløselige præparater for at lette absorptionen, som ofte er nedsat hos ældre.
Bisfosfonater
Hæver demineraliseringen. De er kemiske variationer af de pyrofosfater, der udgør knoglens mineralstruktur. Bisfosfonater er mere modstandsdygtige over for hydrolyse end pyrofosfater. I de doser, der anvendes ved osteoporose, optages de ikke i knoglestrukturen, men absorberes af hydroxyapatitkrystallerne, og når de først er der, hæmmer de osteoklasternes virkning.
Bisfosfonater blev oprindeligt anvendt til Paget’s sygdom, men de gode resultater med osteoporose har gjort dem til en anden grundlæggende behandling. Det første middel, der viste sig at være effektivt med hensyn til at øge knogletætheden og mindske forekomsten af nye brud, var etidronat-dinatrium, men det har den ulempe, at det ved kontinuerlig brug ender med at forstyrre remineraliseringen og give osteomalaci. Derfor skal behandlingen være intermitterende (400 mg/dag i 2 uger, gentaget hver 3. måned, med opretholdelse af calciumindtaget i intervallet).
Alendronat er en nyere bisfosfonat, der er specielt udvalgt på grund af sine egenskaber til behandling af osteoporose. Den største fordel er, at det kan administreres kontinuerligt, fordi det ikke påvirker mineraliseringen negativt.
Doser på 10 mg alendronat dagligt giver en stigning i knogletætheden i lænderyggen (med 9 %) og lårhalsen (med 6 %) efter 3 års behandling, hvilket reducerer forekomsten af brud betydeligt (med 50 % for vertebrale brud). Desuden har alendronat vist klar effektivitet i behandlingen og forebyggelsen af glukokortikoid-induceret osteoporose.
En generel ulempe ved bisfosfonater er, at de absorberes dårligt. Det bør tilstræbes, at de indgives på tom mave. Alendronat bør tages stående og med et glas vand for at forebygge eventuelle tilfælde af spiserørslidelse.
Natriumfluorid
Indfører en stigning i knoglemineraltætheden, muligvis ved stimulering af osteoblaster.
Natriumfluorid var det første middel, der viste evnen til at producere en vedvarende stigning i knogletætheden, især i trabekulær knogle.
Der er stadig forbehold over for dets anvendelse på grund af muligheden for, at den knogle, der dannes, kan være mindre modstandsdygtig end normal knogle.
Osteoporose betragtes som et reelt folkesundhedsproblem, hvilket berettiger gennemførelsen af effektive forebyggende og terapeutiske foranstaltninger
En undersøgelse for nogle år siden viste, at stigningen i knogletæthed ikke giver sig udslag i en reduktion af vertebrale frakturer, og endnu vigtigere, at forekomsten af ikke-vertebrale frakturer er væsentligt forøget. Der var flere bivirkninger end ved andre behandlinger (smerter og synovitis i de nedre ekstremiteter, gastrointestinalt ubehag med mulige blødninger).
Et senere forsøg med lavere doser og en formulering med forsinket frigivelse gav bedre resultater, både med hensyn til terapeutisk effekt og tolerabilitet. Fluoridernes virkning synes at være stærkt afhængig af dosis og et tilstrækkeligt kalciumindtag.
Natriumfluorid forårsager maveirritation, som kan reduceres, hvis stoffet gives sammen med kalciumtilskud. Det kan også give stressfrakturer, en tilstand, der også er kendt som smertefuldt underbenssyndrom.
Så længe betingelserne for anvendelse af fluorider ikke er veldefinerede, kan deres udbredte anvendelse ikke anbefales.
Konklusion
Osteoporose betragtes som et reelt folkesundhedsproblem, og det er derfor berettiget at iværksætte effektive forebyggende og terapeutiske foranstaltninger. Det primære mål bør derfor være at forebygge det første brud og bevare knogleintegriteten ved at øge knoglemassen og forbedre knoglekvaliteten. Tilskud af calcium og D-vitamin bør anbefales som en del af forebyggende foranstaltninger hos alle personer i risikogruppen og som en supplerende foranstaltning, når der er indikation for anti-osteoporotiske lægemidler. Den foreliggende dokumentation giver tilfredsstillende resultater med de i øjeblikket anvendte antiresorptive lægemidler. Desuden vil den kommende markedsføring af effektive og sikre anabole stoffer gøre det muligt at etablere kombinationsbehandlinger, der i væsentlig grad ændrer sygdomsforløbet.
Generel bibliografi
Technisk afdeling af Consejo General de COF. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid, 2000.
Farreras P, Rozman C, et al. Medicina interna. 13th ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros, 1995; p. 1068-74.
Muñoz-Torres M, Alonso G, Mezquita P. Forebyggelse og behandling af osteoporose. Endocrinol Nutr 2003;50(1): 1-7.
Pejenaute ME. Problemet med osteoporose (epidemiologi). Jano 2001; 61(1404):55-60.
Rico Lenza H. Osteopeni og osteoporose. Medicine 2002;8(83):4465-74.
Rodés J, Guardia J, et al. Medicina interna. Barcelona: Masson, 1997; s. 2799-806.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT. Salud Total de la Mujer 2001;3(1):41-8.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT.