McDonnell vandt en Obie Award for bedste skuespillerinde i 1981 for sit arbejde i stykket Still Life. På Broadway har hun medvirket i produktioner af Execution of Justice, The Heidi Chronicles og Summer and Smoke.
Efter mere end 21 års teater- og tv-arbejde fik McDonnell sit gennembrud på film i 1990 som Stands with a Fist, datteren af amerikanske bosættere, der er opdraget af sioux-indianere, i Kevin Costners Dances with Wolves. I rollen som adoptivdatter til Graham Greenes karakter Kicking Bird var McDonnell, der dengang var 37 år gammel, kun 10 måneder yngre end Greene og mindre end to år yngre end Tantoo Cardinal, der spillede Black Shawl, hendes adoptivmor. Hun blev nomineret til en Oscar for bedste kvindelige birolle for rollen.
McDonnells rolle i Passion Fish (1992) indbragte hende endnu en Oscar-nominering, denne gang for bedste kvindelige hovedrolle. Hendes andre bemærkelsesværdige film omfatter Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996) og Donnie Darko (2001). McDonnell spillede også sammen med Patrick Swayze i filmen Tiger Warsaw fra 1988. I 1997 spillede hun dommeren i filmen 12 Angry Men.
På tv havde McDonnell sin første faste rolle i 1980 i sæbeoperaen As the World Turns. Hun spillede i 1984 hovedrollen i den kortvarige medicinske komedie E/R. Tilfældigvis havde hun i 2001 en gæstestjerne i NBC’s medicinske serie af samme navn ER. Hun blev nomineret til en Emmy Award for sin rolle i serien som Eleanor Carter. Hun spillede Dr. Virginia Dixon, en kirurg med Aspergers syndrom, i tre afsnit af Grey’s Anatomy i 2008 og 2009.
I 2003 medvirkede McDonnell i miniserien Battlestar Galactica i rollen som Laura Roslin. Miniserien førte til den ugentlige serie, hvor McDonnell gentog sin Laura Roslin-rolle. Serien sluttede i marts 2009. McDonnell fik verdensomspændende anerkendelse for sin præstation i serien, hvoraf en del blev vist, da hun blev inviteret til FN til en retrospektiv og diskussion med Edward James Olmos (Admiral Adama).
McDonnell deltog i en særlig session med titlen Battlestar Galactica på World Science Festival i 2009. Sessionen omfattede også Michael Hogan samt forskerne Nick Bostrom og Kevin Warwick. I 2011 optrådte hun i rollen som Kate Roberts, moderen til Emma Roberts’ karakter i Scream 4.
Fra 2009 til 2012 havde McDonnell en tilbagevendende rolle i The Closer som kaptajn Sharon Raydor, en politikaptajn i Force Investigation Division, der ofte støder sammen med Kyra Sedgwicks Golden Globe- og Emmy-belønnede karakter. McDonnell modtog en Emmy-nominering for Outstanding Guest Actress in a Drama Series i 2011 for rollen.
Når The Closer sluttede sin sidste sæson 2012, fortsatte McDonnells karakter som hovedrolle i spin-off’en Major Crimes, der fik premiere 13. august 2012 og endelig sluttede i januar 2018 med hendes karakter Sharon Raydors død.