Invasivt karcinom

Invasivt karcinom uden særlig type (IC-NST)

Synonymer-invasivt duktalt karcinom (IDC); duktalt; IDC ikke andetsteds specificeret (NOS).

IC-NST diagnosticeres på grundlag af udelukkelse af de specielle typer af brystkræft; træk, der indikerer en speciel type, må kun udgøre op til 50 % af læsionen. Der er ingen definerende inklusionskarakteristika for gruppen.

Burden: En diagnose af IC-NST udgør den største andel af brystkræft, da den omfatter alle tilfælde, der ikke passer ind i de såkaldte “specialtype”-kategorier; rapporter anslår denne andel til 40-75 %. Den 5-årige overlevelsesrate efter en diagnose af IC-NST er mellem 70 % og 90 %.

Risikofaktorer: Der er mange faktorer, der bidrager til risikoen for at udvikle brystkræft, herunder genetisk risiko, miljø og livsstil. Først og fremmest giver stigende alder og kvindeligt køn risiko, ligesom en tidligere historie med invasiv eller godartet sygdom. Genetisk risiko er særlig vigtig for brystkræft, idet neoplasmer opstår som følge af arvelige mutationer i gener med høj penetrering som BRCA1 og BRCA2. Der er blevet gennemført et stort antal genome wide association studies (GWAS) for at identificere genetiske loci, der er forbundet med risikoen for brystkræft, som til dato tæller mere end 100 forskellige loci, herunder for specifikke undertyper af brystkræft. De forskellige risici, der er forbundet med genetisk status på forskellige loci, er for nylig blevet kombineret til en polygen risikoscore for BRCA1/2-mutationsbærere, hvilket kunne forbedre de nuværende risikoprædiktionsalgoritmer og give bedre oplysninger om den nuværende kræftrisikostyring. Stråling og kemisk eksponering menes at bidrage til en lille stigning i risikoen for brystkræft, mens livsstilsfaktorer som alkoholforbrug, høj adipositet og nedsat fysisk aktivitet i stigende grad har en negativ indvirkning på risikoniveauet. Reproduktionshistorie viser en stærk sammenhæng med brystkræftrisikoen; kvinder med tidlig menarche, som er nulliparøse eller har en sen alder ved første fødsel, eller som kommer sent i overgangsalderen, får hyppigere diagnosen brystkræft. De beskyttende virkninger er specifikke for hormonreceptorstatus; en tidlig alder ved første fødsel er kun beskyttende mod ER (østrogenreceptor)-positiv brystkræft. Amning blev engang anset for at have en stærkt beskyttende effekt på risikoen, men denne effekt er ikke så ligefrem som oprindeligt antaget, og langvarig, kumulativ amning kan være den vigtigste faktor. Paritet og amning ændrer de endogene hormonprofiler, og ophør af menstruation (herunder til en vis grad under amning) minimerer vævets eksponering for højere østrogenniveauer. Steroidklasser som androgener, østrogener og progestogener spiller faktisk en vigtig rolle i udviklingen af brystkræft. Ud over virkningerne af endogene hormoner ændrer eksogene hormoner også en kvindes risiko for brystkræft. Det er blevet påvist, at orale præventionsmidler og hormonfrigivende intrauterine anordninger på varierende vis ændrer kvinders risiko for brystkræft. Ændrede formuleringer af orale præventionsmidler har sandsynligvis forbedret risikostatus, ligesom for postmenopausale hormonerstatningsterapier, men yderligere variabler som f.eks. behandlingens varighed har også indflydelse på risikoen. De seneste ændringer i formuleringerne er endnu ikke blevet vurderet prospektivt.

Patologi: Diagnosen IC-NST stilles på grundlag af udelukkelse af alle “specielle typer”; IC-NST repræsenterer en samling af alle ikke-“specielle” brystkræftformer. Med henblik herpå er der ingen yderligere inklusionskriterier, og betegnelsen IC-NST kan omfatte tumorer af alle typer af marginer (infiltrative, skubbende) og arkitekturer (snore, trabekulae, klynger, solid vækst). På celleniveau fortsætter variabiliteten, med enten ensartede eller pleomorfe kerner, med eller uden fremtrædende nukleoler, eventuelt med rigeligt cytoplasma. Mitoser kan være omfattende eller sjældne.

Molekylær patologi og genetik: Da der er tale om en udelukkelsesdiagnose, er der ingen særlige molekylærpatologiske kendetegn af betydning; IC-NST omfatter faktisk hele spektret af molekylære kendetegn. Undersøgelser af genekspressionsprofilering har vist, at IC-NST-tumorprofiler kan inddeles i forskellige intrinsiske subtyper, såsom basal, HER2 og luminal (A og B), en tilgang, der er blevet udviklet til en prognostisk test ved hjælp af nanoString-panelet (ProSigna®). I en skelsættende undersøgelse fra International Cancer Genome Consortium blev hele genomet af 560 brystkræftformer sekventeret og 93 somatiske drivgener for brystkræft identificeret. Sammen med det banebrydende arbejde fra The Cancer Genome Atlas-konsortiet står det klart, at de mest almindeligt ændrede drivergener i brystkræft omfatter TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN og ERBB2. Disse mutationer aktiverer PI3-kinase/AKT-signalvejen og undertrykker JUN/MAPK-signalvejen, hvilket er kritiske veje i udviklingen af brystkræft. Landskabet af mutationssignaturer blev også defineret og identificerede 12 basesubstitutionssignaturer og 6 rearrangementssignaturer, hvilket fremhæver betydningen af bl.a. DNA-skadesreparationsprocesser og BRCA1- og BRCA2-mutationssignaturer i brystkræft.

Mikromiljøet, herunder immunforsvaret: Brysttumormikromiljøet omfatter ekstracellulær matrix, opløselige faktorer (cytokiner, hormoner) og en række celletyper, herunder fibroblaster, endothelceller og immunceller. IC-NST kan præsentere sig med et spektrum af immuninfiltrater (fra sparsomt til kraftigt).

Prognostiske og prædiktive biomarkører: De mest velkendte prognostiske biomarkører i brystkræft er ER (østrogenreceptor), PR (progesteronreceptor) og HER2 (human epidermal vækstfaktorreceptor 2). Ekspressionen af disse markører vurderes ved immunohistokemi og in situ-hybridisering og udgør en del af den gyldne standard for diagnostisk patologi i forbindelse med brystkræft og de kliniske parametre for behandling. Positiv ekspression af disse biomarkører korrelerer med en god prognose for patienten. Patienter, der klassificeres som triple negative for alle tre markører, har som regel en dårlig prognose. ER og HER2 er også klassificeret som prædiktive biomarkører, idet positivt udtryk for ER indikerer anvendelse af anti-østrogenbehandlinger såsom selektive østrogenreceptormodulatorer (f.eks. tamoxifen), selektive østrogenreceptornedbrydere (f.eks. fulvestrant) og aromatasehæmmere (f.eks. anastrazol). Hvis tumoren har en betydelig amplifikation af gendosis ved ERBB2 (HER2)-lokus, kan Herceptin eller et andet HER2-målrettet lægemiddel ordineres. Der er forsøg i gang med at undersøge effektiviteten af enten små molekylære tyrosinkinasehæmmere eller monoklonale antistoffer, der er rettet mod muteret EGFR, især i trippelnegativ brystkræft.

Det Nottingham Prognostic Index er også bredt anvendt og er en algoritme baseret på vurdering af tumorstørrelse, antal positive knuder og tumorgrad. Den genererede score korrelerer med 5-års overlevelsesrater. Betydningsfulde undersøgelser af genekspressionsprofiler, der blev offentliggjort for mere end 15 år siden, definerede brystkræftsubtyperne luminal A, luminal B, HER2-beriget og basallignende, hovedsagelig på grundlag af proliferation og hormonrelaterede veje. Ved array-baseret profilering af mRNA-ekspression blev der fastlagt et panel af 50 gener (PAM50) for at præcisere denne stratificering, men immunhistokemiske surrogater anvendes også i forholdsvis stor udstrækning og er blevet vedtaget af ekspertkonsensusen fra St Gallen. De fire intrinsiske undertyper er prognostiske og er sammen med tumorstørrelse og lymfeknudetilstand de vigtigste faktorer, der forudsiger resultatet for brystkræftpatienter. Der findes en række molekylære diagnostiske signaturer i klinikken, og de er i varierende grad i stand til at forudsige den sandsynlige fordel af kemoterapi, eller mere kritisk, om det vil påvirke patientens resultat at afholde sig fra adjuverende kemoterapi. Testene omfatter MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® og MapQuant Dx™ og har en række inklusionskriterier, som afhænger af patologiske karakteristika såsom ER-status, lymfeknudepositivitet og tidligt tumorstadie.