Hepatotoksicitet

Hvordan kan jeg være sikker på, at patienten har lægemiddelinduceret leverskade?

Beskrivelse af problemet

Hepatotoksicitet, et begreb, der bruges til at beskrive leverskade med mulig leverdysfunktion, er et bredt begreb. I forbindelse med dette kapitel vil vi fokusere på nonacetaminophen lægemiddelinduceret hepatotoksicitet eller idiosynkratisk lægemiddelinduceret leverskade (DILI). Selv om DILI er relativt sjælden i forhold til forskellige kroniske leversygdomme såsom viral hepatitis, alkoholisk og ikke-alkoholisk fedtleversygdom og metaboliske leversygdomme såsom hæmokromatose, er det vigtigt at erkende DILI. Man mener, at DILI forekommer i et interval på mellem 1 ud af 10 000 og 1 ud af 100 000 tilfælde, men underrapportering og mangel på klare diagnostiske kriterier og passende opfølgning begrænser nøjagtigheden af den reelle prævalens af DILI. Det er vigtigt at genkende DILI tidligt, fordi det er afgørende for at løse leverskaden, at problemet identificeres og at det ulovlige lægemiddel stoppes. Faktisk tyder data på, at når gulsot opstår, nærmer dødeligheden sig 10 %.

En tabel- eller diagramliste over træk og tegn og symptomer

Hvad er de kliniske karakteristika ved lægemiddelinduceret leverskade?

DILI kan forekomme i alle aldre, men størstedelen af de rapporterede tilfælde forekommer mellem 18 og 65 år. Typisk er et enkelt lægemiddel involveret (>70%). Naturlægemidler eller kosttilskud bliver stadig mere almindelige som årsag til DILI og tegner sig for 9 % af alle tilfælde.

Den kliniske præsentation varierer betydeligt fra asymptomatiske forhøjelser af leverenzymerne til dyb gulsot med akut leversvigt. Som tidligere nævnt er gulsot forbundet med en 10 % risiko for dødelighed. Leverenzymforhøjelser kan inddeles i tre forskellige mønstre:

1. Hepatocellulær: 57-58%

2. 2. Blandet hepatocellulær/kolestatisk: 20-22%

3. Kolestatisk: 20-23%

Mere end 1100 forbindelser, der er indtaget af mennesker, er blevet sat i forbindelse med DILI. De mest almindelige lægemidler, der er blevet sat i forbindelse med DILI, omfatter:

• Antimikrobielle stoffer: 45%

I to store prospektive kliniske undersøgelser var augmentin (amoxicillin-clavulanat), nitrofurantoin, isoniazid og TMP/SMZ de mest almindelige.

• Midler til det centrale nervesystem: 15%

• Immunmodulerende midler: 5%

• Analgetika/NSAIDS: 5%

• Antihypertensive midler: 5%

• Antineoplastiske midler: 5%

• Antineoplastiske midler: 5%

• Lipidsænkende midler: 5%

• Lipidsænkende midler: 3%

• Kerbaltilskud, især dem, der tages med henblik på vægttab eller muskelopbygning, synes at blive mere og mere hyppige i takt med, at brugen af dem stiger i den almindelige befolkning. Hydroxycut, grøn te og sort cohosh er alle blevet forbundet med rapporterede tilfælde af DILI.

Længden af tiden fra indtagelse af lægemidlet til symptomdebut, latensperioden, er ret variabel, men er generelt 1 uge til 3 måneder.

Op til en tredjedel af patienterne kan præsentere immunallergiske symptomer bestående af feber, udslæt og eosinofili, og dette forekommer typisk i de første par uger efter lægemiddeleksponeringen.

Eksponering for mere end 50 mg/dag af et bestemt middel øger risikoen for at udvikle DILI. To undersøgelser har vist, at 77 til 80 % af alle DILI-tilfælde opstod hos patienter, der tog mere end 50 mg/dag af medicinen. Desuden ser det ud til, at lægemidler med mere end 50 % levermetabolisme er forbundet med en øget risiko for DILI.

Op til 10 % af patienterne med lægemiddelinduceret leverskade vil opfylde diagnostiske kriterier for akut leversvigt med samtidig koagulopati og ændret mental status.Hos de patienter, der udvikler sig til akut leversvigt, er prognosen dårlig med en dødelighed på over 40 % og krav om levertransplantation hos 40 %.

Hvordan kan jeg bekræfte diagnosen?

Der findes ingen “guldstandard” for diagnosticering af DILI. Det kræver et højt mistankeindeks og er baseret på en meget god klinisk anamnese, hvor der stilles detaljerede spørgsmål om indtagelse af lægemidler, og hvor andre veldefinerede ætiologier af leverskader udelukkes. Man bør være opmærksom på at vurdere, om der er en tidsmæssig sammenhæng mellem indtagelse af et lægemiddel og symptomdebut. Det er også meget nyttigt at se tilbage og se, om der kan opnås et tidligere sæt af baseline-leverenzymer. Det typiske interval fra eksponering til udbrud af hepatotoksicitet er generelt 1 uge til 3 måneder. Nogle bemærkelsesværdige undtagelser er skitseret ovenfor.

Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) er en algoritme, der er blevet foreslået som hjælp til at definere kausalitet for et lægemiddel. Den er ret kompliceret, og der er blevet sat spørgsmålstegn ved pålideligheden af denne algoritme. Derfor anvendes RUCAM, selv om den anvendes i forskning, typisk ikke i klinisk praksis.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) er en gratis online ressource, der støttes af National Library of Medicine og National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, og som giver detaljerede oplysninger om over 600 lægemidler (herunder receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin, naturlægemidler og kosttilskud) og deres rapporterede hepatotoksiciteter.

Som en del af vurderingen af lægemiddelinduceret leverskade beregnes R-forholdet med formlen: (ALT-værdi/ALT ULN) / (Alk P-værdi/Alk P normal).Denne værdi antyder mønsteret af leverpræsentationen, hvor en værdi >5 defineres som hepatocellulær, <2 defineres som kolestatisk, og de værdier, der ligger midt imellem, betragtes som et blandet mønster.

Hvilke andre sygdomme, tilstande eller komplikationer skal jeg kigge efter hos patienter med lægemiddelinduceret skade?

Hvilke risikofaktorer er der for patienten med lægemiddelinduceret leverskade?

Væsentlige risikofaktorer

Børn og ældre synes at være i øget risiko for specifikke lægemidler. Børn har en øget risiko for DILI med valproinsyre og, når de tager aspirin, Reye’s syndrom. Ældre mennesker tager ofte flere lægemidler, og dette kan være forbundet med en øget risiko for DILI. Mønsteret af leverskader kan også være anderledes, da data tyder på, at ældre patienter er mere tilbøjelige til at præsentere et kolestatisk eller blandet mønster for deres leverenzymforhøjelser.

Om kvindelig køn er en risikofaktor i sig selv er kontroversielt. Selv om tidligere undersøgelser antydede, at kvinder var i højere risiko, tyder flere nyere undersøgelser på, at der ikke er nogen kønsforskel med hensyn til DILI-forekomst. Data tyder dog på, at yngre kvinder er mere tilbøjelige til at præsentere et hepatocellulært mønster for leverenzymforhøjelserne, og at kvinder er mere tilbøjelige til at udvikle sig til akut leversvigt.

Patienter med underliggende kronisk hepatitis B eller C kan være i øget risiko for DILI, især ved indtagelse af visse lægemidler, såsom antituberkulosemidler. Koinfektion med hepatitis B eller C i forbindelse med HIV kan prædisponere patienter for DILI. I modsætning hertil synes patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) ikke at være i øget risiko for DILI, herunder statiner.

Diabetes synes også at give patienter en øget risiko for DILI. Data fra Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) viser, at diabetespatienter har en mere end 2 gange øget risiko for DILI.

Genetiske associationer

Potentielle genetiske risikofaktorer synes at eksistere for nogle patienter, der præsenteres med idiopatisk DILI. Den genetiske variabilitet i det humane leukocytantigen (HLA)-system er for nylig blevet anerkendt som den vigtigste risikofaktor for DILI. Genomewide association studies (GWAS) har vist, at HLA-B*5701-genotypen (rs2395029) i flucloxacillin-associeret DILI er forbundet med et odds ratio på 80,6 (95 % CI: 22,8-284,9) for DILI. På et klinisk plan betyder dette på trods af dette høje odds ratio, i betragtning af sjældenheden af flucloxacillin med DILI, en absolut risiko på 1 ud af 500-1000 for at udvikle DILI, hvis denne mutation identificeres.

Andre GWAS har fundet en HLA-variant, der er forbundet med ximelagatran. Disse to undersøgelser har banet vejen for fremtidige farmakogenetiske undersøgelser.

Hvad er den rigtige behandling for patienten med lægemiddelinduceret leverskade?

Håndtering af patienter med mistanke om DILI

Udelukke andre ætiologier for leverenzymforhøjelser. Hvis patienten præsenterer sig med et hepatocellulært mønster i forbindelse med leverenzymforhøjelserne, skal der indhentes virusserologier for hepatitis A, B og C, og i nogle tilfælde anbefales det at måle virusbelastningen direkte.

Nyere data tyder på, at hepatitis E også kan være den skyldige, og det bør også overvejes at teste for denne virusinfektion. Man bør også overveje autoimmun hepatitis, da den kan efterligne DILI.

Hvis der er tale om et blandet eller kolestatisk mønster, bør man også overveje hepatisk billeddannelse. Det er rutinemæssigt at starte med en abdominal ultralyd, men i nogle tilfælde er det berettiget at indhente en MRT med et godt billede af galdesystemet.

Når en grundig medicinhistorie er indhentet, og et mistænkt middel er identificeret, bør sidstnævnte straks seponeres.

Det er ikke altid nødvendigt at udføre en leverbiopsi, men det bør overvejes, hvis autoimmun hepatitis fortsat er i differentialdiagnosen efter udredning.Andre tilfælde, hvor man bør overveje en leverbiopsi, omfatter patienter, der ophører med det angribende middel, men fortsat har stigning i leverbiokemiske test eller forværring af leverfunktionen, manglende fald i ALT eller AP på 50% eller mere efter 1-2 måneder eller vedvarende abnormiteter i leverbiokemiske test efter 6 måneder. hvis der er kliniske grunde til at forsøge at genudsætte det mistænkte middel, anbefales leverbiopsi også.

Når det angribende middel er stoppet, og diagnosen er blevet stillet, er god understøttende behandling afgørende. Desuden bør man overveje at anvende intravenøst N-acetylcystein (NAC). Data fra en nyere dobbeltblind undersøgelse viste, at en 72-timers infusion af NAC forbedrede den transplantationsfri overlevelse, selv om den samlede overlevelse efter 3 uger ikke blev forbedret. De patienter, der havde mest gavn af NAC-infusionen, var dem, der kom tidligt i sygdomsforløbet med grad I til II af koma. Brugen af steroider eller ursodeoxycholsyre kan ikke anbefales, da der kun er få positive kliniske data til støtte for brugen heraf.

Hvad er den mest effektive indledende behandling?

Stop det angribende middel.

Liste over sædvanlige indledende terapeutiske muligheder, herunder retningslinjer for brug, sammen med det forventede resultat af behandlingen.

N/A

En liste over en delmængde af andenbehandlingsmetoder, herunder retningslinjer for valg og anvendelse af disse salvage terapier

N/A

Liste over disse, herunder eventuelle retningslinjer for overvågning af bivirkninger.

N/A

Hvordan skal jeg overvåge patienten med lægemiddelinduceret leverskade?

Langtidsproblemer

De fleste patienter, der oplever DILI, vil få en fuldstændig helbredelse. Der kan dog udvikles kronisk leversygdom hos 6 % til 14 % af DILI-patienterne. I en nyere prospektiv undersøgelse var leverenzymerne 6 måneder efter udvikling af DILI fortsat forhøjede i 14 % af tilfældene. Dette synes ikke at udmønte sig i uheldige kliniske resultater, selv om, som en 10-årig opfølgningsundersøgelse fra Sverige viste, udviklingen af klinisk signifikant leversygdom var mindre end 4 %.

Nogle lægemidler er blevet sat i forbindelse med udvikling af DILI og autoimmun leversygdom. Dette er typisk karakteriseret ved forekomsten af autoantistoffer med højtiter. Medicin, der er forbundet med denne udvikling, omfatter:

1. Hydralazin

2. Diclofenac

3. Nitrofurantoin

4. Minocyclin

Progression til akut leversvigt

Akut leversvigt (ALF) som følge af idiosynkratisk DILI bør adskilles fra acetaminofen-induceret ALF, idet patienter, der præsenteres med idiosynkratisk DILI, kun har beskedne forhøjelser af serumaminotransferaserne. Næsten alle andre former for ALF, herunder acetaminopheninduceret, vil vise betydeligt højere forhøjelser af serumaminotransferaserne.

Det er blevet anslået, at omkring en fjerdedel af patienterne med idiosynkratisk DILI ALF vil vise sig med den immunallergiske reaktion, der tidligt er karakteriseret ved udslæt, feber, eosinofili eller autoantistofpositivitet. Et stort, multicenter, prospektivt, amerikansk klinisk register over ALF viste for nylig, at 11 % af de rapporterede tilfælde af ALF skyldtes idiosynkratisk DILI. Den antimikrobielle lægemiddelklasse (46 %) var den mest sandsynlige skyldige for DILI ALF, med isoniazid, nitrofurantoin og TMP-SMZ som de 3 mest almindelige. Halvfjerds procent af tilfældene var kvinder. Den transplantationsfri overlevelse var 27 % og blev forudsagt ud fra graden af hepatisk dysfunktion, typisk vurderet ud fra graden af koma, bilirubinforhøjelse og koagulopati.

Statininduceret hepatotoksicitet

Statiner er en af de hyppigst ordinerede lægemidler i verden, og kliniske forsøg har vist, at de er meget sikre, idet færre end 3 % af patienterne udvikler forhøjelser af serumaminotransferaser til mere end 3 gange den øvre grænse for normal. Til dato er der i litteraturen beskrevet i alt 113 tilfælde af DILI, der kan tilskrives statiner. Ved hjælp af United States DILI Network og det spanske register ser det ud til, at statiner tegner sig for ca. 3 % af alle rapporterede DILI-tilfælde.

Selv om de fleste patienter kom sig over deres sygdom, udvikler nogle tilfælde sig til ALF og død eller behov for levertransplantation. I den største serie, der hidtil er rapporteret om 73 statinrelaterede DILI-tilfælde fra Sverige, var der 2 dødsfald og 1 levertransplantation. Desuden viser data fra ALF Study Group, at statiner var involveret som årsag til ALF i 6 tilfælde (4,5 %). Sandsynligvis som følge af deres hyppigere anvendelse er atorvastatin og simvastatin blevet nævnt som de mest almindelige statiner, der er forbundet med DILI. Interessant nok er atorvastatin forbundet med kolestatisk leverskade og simvastatin mere med hepatocellulær skade.

Acetaminophen-induceret hepatotoksicitet (dosisafhængig)

Dosisafhængig acetaminophen-induceret hepatotoksicitet bør mistænkes, når en patient præsenterer sig med serumaminotransferaser i tusindvis med kun lette forhøjelser i serumbilirubin. Leverskaden bliver typisk tydelig 12 til 72 timer efter indtagelse, og uden behandling følger leversvigt efter 72 til 96 timer. I USA tegnede acetaminophen sig ifølge ALF-undersøgelsesgruppen for 50 % af alle ALF-tilfælde.

Patienter med encephalopati og/eller nyresvigt har den største risiko for at dø, og disse patienter kræver intensiv behandling og øjeblikkelig henvisning til en levertransplantationsenhed.

Behandlingen af patienter med overdosering af paracetamol omfatter to forskellige mål:

Først. Fjern alle resterende pillefragmenter for at reducere yderligere absorption af lægemidlet. Dette opnås ved gastrisk skylning, induktion af emesis med ipecac-sirup og indgivelse af aktivt kul. Dette bør iværksættes i de første 12 til 24 timer for at optimere virkningen.

For det andet. Det bør overvejes at anvende NAC-behandling. Rumack-nomogrammet kan være et nyttigt redskab til at afgøre, om en patient skal behandles med NAC. Dette nomogram er designet til at vurdere patientens sandsynlighed for at udvikle hepatotoksicitet som følge af overdosering af acetaminophen. Hvis det besluttes at påbegynde behandling, bør oral behandling forsøges, hvis patienten kan tåle p.o. Den indledende loading-dosis er 140 mg/kg og derefter 70 mg/kg hver 4. time derefter i i alt 72 timer, eller hvis INR er lavere end 1,5. Alternativt kan patienten, hvis patienten ikke kan tåle p.o., få intravenøs NAC som en kontinuerlig infusion efter de samme parametre.

Hvad er evidensen?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. ” ACG Clinical Guideline: Diagnosticering og behandling af idiosynkratisk lægemiddelinduceret leverskade”. Am J Gastroenterol.. vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Nyligt offentliggjorte kliniske retningslinjer fra ACG om diagnose og behandling af DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. ” Årsager, kliniske træk og resultater fra en prospektiv undersøgelse af lægemiddelinduceret leverskade i USA”. Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Denne undersøgelse fra det NIH-sponsorerede Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) rapporterer om en prospektiv analyse af 300 patienter i USA, der blev diagnosticeret med DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. ” Lægemiddelinduceret leverskade: en analyse af 461 tilfælde indsendt til det spanske register over en 10-årig periode”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Dette arbejde er en anden stor prospektiv analyse af mere end 400 DILI-tilfælde.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. “Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (Forfatterne opsummerer en 12-årig samling af uønskede lægemiddelrelaterede hændelser i forbindelse med statinbrug i Sverige. De fandt, at statiner var forbundet med DILI med en rate på 1,2/100.000 brugere. En tredjedel af patienterne havde gulsot, og 3/73 (4 %) døde enten af akut leversvigt eller fik en levertransplantation. Atorvastatin var det hyppigst rapporterede statin (41 % af tilfældene), og det var hyppigst forbundet med et kolestatisk eller blandet mønster af leverenzymforhøjelser.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals”. Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Denne undersøgelse viste, at størstedelen af DILI forekommer ved doser på over 50 mg/dag.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. “Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Denne undersøgelse viste, at orale lægemidler med mere end 50 % hepatisk metabolisme havde en højere risiko for DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. “Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study”. Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Dette prospektive amerikanske register over tilfælde af akut leversvigt viser, at 11 % af alle tilfælde skyldes idiosynkratisk DILI, hvor det største antal tilfælde kan tilskrives antimikrobielle lægemidler.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex”. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Forfatterne brugte data fra det prospektive spanske register til at vise, at kolestatiske enzymforhøjelser var forbundet med høj alder og en mandlig overvægt, mens yngre alder og kvindeligt køn var forbundet med flere hepatocellulære enzymforhøjelser.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. ” Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury”. Hepatology. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Denne undersøgelse fremhæver problemerne med pålideligheden af RUCAM til at stille en diagnose af DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. “The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Forfatterne viser, at med 10 års opfølgning efter at have oplevetDILI, udviklede mindre end 4 % af patienterne klinisk signifikant leversygdom.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure”. Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Denne undersøgelse var et dobbeltblindet prospektivt forsøg, der vurderede virkningen af N-acetylcystein i behandlingen af akut leversvigt uden acetaminophen. Resultaterne viser, at NAC forbedrer den transplantationsfrie overlevelse hos visse patienter.)