Werdnigova-Hoffmannova choroba

Synonyma: spinální svalová atrofie typu 1, infantilní spinální svalová atrofie

Spinální svalová atrofie (SMA) je autozomálně recesivní nervosvalové onemocnění charakterizované degenerací alfa motorických neuronů v míše, které vede k progresivní proximální svalové slabosti a paralýze.

Werdnigova-Hoffmannova choroba je formou SMA a jinak se nazývá SMA typu 1 (SMA1). Projevuje se u kojenců. Jedná se o autozomálně recesivní onemocnění charakterizované degenerací buněk předních rohů, což vede k hluboké symetrické slabosti a ochabování volních svalů.

Werdnig-Hoffmannova choroba popisuje podskupinu SMA a odlišuje se:

• Věkem při prezentaci (před 6 měsíci).
• Závažností (smrt na respirační selhání, obvykle do 2 let věku).

Pacienti s jinými formami SMA – SMA typu 2 (Dubowitzův syndrom – SMA2) a SMA typu 3 (Wohlfartova-Kugelbergova-Welanderova nemoc – SMA3) – mají pozdější nástup příznaků a pomalejší progresi svalové slabosti a respiračních příznaků.

Epidemiologie

Odhadovaná incidence SMA je 1 na 6000 až 1 na 10 000 živě narozených dětí a frekvence přenašečství 1/40-1/60. V případě SMA se odhaduje, že se jedná o 1 na 10 000 živě narozených dětí. Werdnigova-Hoffmannova choroba (SMA1) je nejzávažnějším a nejčastějším typem SMA a tvoří přibližně 50 % pacientů s diagnózou SMA.

Aetiologie

U 93 % všech pacientů se SMA chybí gen pro přežití motorického neuronu 1 (SMN1) a v 50 % případů budou chybět také oba homology sousedního genu – neuronální apoptózu inhibující protein (NAIP).

Prezentace

Klasicky se u kojenců se SMA1 objevují klinické příznaky před 6. měsícem věku a nikdy nezískají schopnost sedět bez opory.

Všechny děti se SMA1 vykazují kombinaci těžké hypotonie a slabosti s ušetřením obličejových svalů, vždy spojenou s typickým dechovým vzorcem. Slabost je obvykle symetrická a více proximální než distální, přičemž dolní končetiny jsou obecně slabší než horní. Hluboké šlachové reflexy chybějí nebo jsou snížené, ale citlivost je zachována.

U nejtěžších forem naznačují snížené intrauterinní pohyby prenatální vznik onemocnění a po narození se projevují těžkou slabostí a kloubními kontrakturami (tato forma byla označena jako SMN0).

U některých těchto dětí se mohou vyskytovat také vrozené zlomeniny kostí a extrémně tenká žebra. Ušetřená bránice v kombinaci s oslabenými mezižeberními svaly vede k paradoxnímu dýchání.

Postižení bulbárních motorických neuronů často způsobuje fascikulaci jazyka, špatné sání a v průběhu času narůstající potíže s polykáním a krmením. Aspirační pneumonie je důležitou příčinou morbidity a mortality.

Existují důkazy, že některé případy s těžkou formou SMA1 (obvykle nesou jednu kopii SMN2) mohou mít srdeční vady, většinou defekty síňového a komorového septa a možné postižení autonomního systému, které může být zodpovědné za arytmii a náhlou smrt.

V rámci SMA1 lze definovat nejméně tři klinické podskupiny podle závažnosti klinických příznaků:

1. Silná slabost od narození/neonatálního období – nikdy není dosaženo kontroly nad hlavou.
2. Začátek slabosti po neonatálním období, ale obvykle do dvou měsíců – nikdy není dosaženo kontroly nad hlavou.
3. Začátek slabosti po neonatálním období, ale je dosaženo kontroly nad hlavou. Některé z těchto dětí mohou být schopny sedět s oporou.

Diferenciální diagnóza

Včetně:

• Amyotrofické laterální sklerózy.
• Vrozené myotonické dystrofie.
• Vrozené myopatie.
• Vrozená a novorozenecká myastenie gravis.
• Metabolické poruchy.
• Arthrogryposis multiplex congenita.

Vyšetření

Mohou zahrnovat:

• Hladiny kreatinkinázy v séru – obvykle jsou normální, ale mohou být zvýšené.
• Genetická vyšetření.
• Elektromyogram (EMG) – u malých dětí může být obtížné interpretovat – mohou se objevit známky denervace a reinervace s normální rychlostí vedení.
• Svalová biopsie.

Diagnostické zpoždění je u dětí se spinální svalovou atrofií běžné.

Univerzální prenatální screening SMA není nákladově efektivní. Testování na SMA však může být nákladově efektivní strategií u populací s vysokým rizikem, například u osob s rodinnou anamnézou.

Léčba

Pro léčbu Werdnig-Hoffmannovy choroby zatím není k dispozici žádná specifická terapie. Léčba není chorobu modifikující. Postižené děti by měly být v péči multidisciplinárního týmu se zkušenostmi s léčbou SMA1.

Nelékařská léčba

• Podpora rodiny po celý život dítěte i po něm. Užitečný může být kontakt s dalšími postiženými rodinami. Dětské hospice mohou postiženým rodinám nabídnout přátelství a oddech.
• Dítě může mít prospěch z fyzioterapie a respirační podpory pro zmírnění příznaků. Jak agresivní by měla být respirační léčba, je sporné: názory a praxe se liší od nenabízení žádné respirační podpory až po použití tracheostomie a dlouhodobé invazivní ventilace. Jiní zastávají střední pozici a navrhují opatření, jako je použití neinvazivní ventilace. Etické dilema při rozhodování, co je v nejlepším zájmu dítěte, rodiny a společnosti, je velké. Rodiny je třeba do těchto rozhodnutí zapojit a pomoci jim pochopit dlouhodobé důsledky ventilace.
• U těchto dětí je postižena pouze motorika. Smysly a intelekt jsou normální, takže podpora fyzického kontaktu a interakce je důležitá, a to pro blaho dítěte i rodičů.

Léky

Werdnigova-Hoffmannova choroba je sirotčí nemoc. Molekulární genetika však nabízí potenciální cíle pro farmakoterapii a naději na genovou terapii. Vytváří se síť klinických studií.

Komplikace

• Progresivní kyfoskolióza.
• Neprospívání.
• Dysfagie a potíže s krmením.
• Zácpa.
• Kloubní kontraktury.
• Vysoká frekvence patologických zlomenin a hyperkalcémie.
• Pneumonie.
• Dýchací selhání.

Prognóza

Perspektiva dětí s Werdnig-Hoffmannovou chorobou je velmi špatná:

• Pokud není provedena žádná intervence, děti s Werdnig-Hoffmannovou chorobou obvykle nepřežívají déle než první dva roky.
• Prognostika u jednotlivých dětí je však obtížná – v několika studiích byly uvedeny jednotlivé případy, kdy děti měly nástup příznaků před 6. měsícem věku a respirační selhání se u nich nerozvinulo po celé roky. Genetický základ této fenotypové variability není znám.
• Zdá se, že neinvazivní respirační podpora a rychlá léčba respiračních komplikací také prodlužují přežití, ale nemění průběh onemocnění.

Prevence

Rodiče si mohou přát genetické poradenství před tím, než budou uvažovat o dalším těhotenství. Prenatální testování je k dispozici od roku 1998 pro rodiny, kterým se narodilo postižené dítě.

.