Osteoporóza je jedním z největších zdravotních problémů ve vyspělých zemích. U padesátiletých žen je celoživotní riziko zlomeniny téměř 50 %. Na osteoporotické zlomeniny dnes umírá více žen než na všechny druhy rakoviny vaječníků, děložního čípku a dělohy dohromady. Žádná v současnosti dostupná metoda nedokáže obnovit více než malou část již ztracené kosti. Proto je velmi důležité zahájit preventivní léčbu co nejdříve.
Osteoporóza je chronické, progresivní metabolické onemocnění kostí, které může postihnout celý skelet. Vyskytuje se zejména u žen po menopauze a bez vhodné intervence vede k významně zvýšenému riziku zlomenin kostí. Zlomeniny typicky spojené s osteoporózou jsou zlomeniny kyčle, obratlů a distálního předloktí (Collesova zlomenina). Jelikož je však úbytek kostní hmoty ve skeletu generalizovaným procesem, téměř všechny zlomeniny vyskytující se u starších osob jsou způsobeny osteoporózou.
Osteoporóza je nejčastějším metabolickým onemocněním kostí, její skutečný výskyt je však obtížné stanovit, protože se jedná o asymptomatické onemocnění až do vzniku komplikací, což spolu s její mnohočetnou etiologií (tabulka 1) znesnadňuje identifikaci osob s tímto onemocněním.
Osteoporózu v běžné populaci není možné přímo kvantifikovat, protože studie kostní hmoty jsou nákladné a podléhají chybám výběru vzorků, které omezují jejich hodnotu. Pro určení prevalence osteoporózy je proto nutné použít nepřímé ukazatele, jako jsou zlomeniny způsobené tímto procesem, pro které jsou k dispozici zaznamenané údaje.
Podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) se prevalence odhaduje na 30 % žen a 8 % mužů starších 50 let a stoupá na 50 % u žen starších 70 let. Ve Španělsku v současné době trpí osteoporózou 3,5 milionu lidí a každý rok dojde k 30 000 zlomeninám kyčle, 66 000 zlomeninám obratlů a 25 000 zlomenin distální končetiny vřetenní kosti osteoporotického původu. Ze všech těchto důvodů byla osteoporóza označena za „epidemii 21. století“.
Předpovědi do budoucna počítají s nárůstem počtu zlomenin, který by se v příštích 50 letech mohl dokonce zdvojnásobit. To by se dalo vysvětlit prodloužením délky života populace, takže podíl ohrožených osob by byl mnohem vyšší, ale tyto demografické změny nejsou jediným důvodem, protože roli by mohlo hrát i snížení fyzické aktivity, zvýšení výšky a změny faktorů životního prostředí.
Prevence
Pro minimalizaci následků osteoporózy je třeba zavést účinné preventivní strategie již v raných fázích vývoje kostry (dětství a dospívání). V tomto ohledu by mělo být cílem:
Optimalizovat vývoj skeletu a maximalizovat maximální kostní hmotu.
Vyhnout se známým příčinám a faktorům sekundární osteoporózy.
Zachovat strukturální integritu skeletu.
Předcházet zlomeninám.
Výživa
Pro normální růst je nezbytná odpovídající výživa. Vyvážená strava, která obsahuje dostatek kalorií a živin, je nezbytná pro vývoj všech tkání, včetně kostí. Kromě toho je vápník specifickou živinou, která je nejdůležitější pro dosažení dostatečné maximální kostní hmoty a pro prevenci a léčbu osteoporózy. Existuje dostatek údajů pro doporučení přiměřeného příjmu vápníku v různých fázích života (tabulka 2).
Faktory, které přispívají k nízkému příjmu vápníku ve vyspělých zemích, jsou nízká spotřeba mléčných výrobků, zeleniny a ovoce a vysoký příjem nápojů chudých na vápník.
Cvičení
Fyzická aktivita má řadu zdravotních přínosů pro jedince všech věkových kategorií. Konkrétní účinky fyzického cvičení na strukturu kostí byly hodnoceny v observačních studiích a randomizovaných klinických studiích. Existují přesvědčivé důkazy o tom, že fyzická aktivita v raném věku přispívá k vyšší vrcholové kostní hmotě, a také údaje naznačující, že nejpříznivější je cvičení s odporem a nárazové cvičení. Cvičení ve střední fázi života má řadu výhod, ale existuje jen málo studií o jeho vlivu na kostní tkáň. Na druhou stranu se zdá být zřejmé, že fyzická aktivita od šesté dekády života nemá významný vliv na rychlost úbytku kostní hmoty; vede však ke zvýšení svalové hmoty, koordinace a vytrvalosti, což je prospěšné pro mikroarchitekturu kostí a prevenci pádů, což přispívá ke zlepšení soběstačnosti a kvality života v pozdějším věku. Některé studie prokázaly snížení rizika pádů o 25 %, ale neexistují žádné důkazy o tom, že by cvičení ovlivňovalo výskyt zlomenin.
Gonadální steroidy a růstové faktory
V průběhu puberty zvyšují gonadální steroidy minerální hustotu a maximální kostní hmotu a ovlivňují udržování kostní tkáně po celý život u obou pohlaví. Věk nástupu menarché, přítomnost oligo- nebo amenoreických cyklů a věk menopauzy mají určitý vliv na hodnoty a udržení mineralizace kostí. Podobně je produkce testosteronu u dospívajících a dospělých mužů důležitá pro dosažení a udržení přiměřené kostní hmoty. Na druhé straně se estrogeny podílejí také na růstu a zrání kostry u mužů. Proto musí být výsledné změny v pubertálním opoždění a různé formy hypogonadismu korigovány, aby se zabránilo škodlivým účinkům na hustotu kostních minerálů. Na druhou stranu růstový hormon a některé růstové faktory (zejména inzulínu podobný růstový faktor typu I ), které se vylučují především během puberty, mají významný vliv na udržení integrity kostí i v dospělosti.
Tabák
Existují důkazy o nepříznivých účincích kouření na integritu kostní tkáně. Kuřáci tak bývají hubenější, menopauza u nich nastává dříve, mají zvýšený katabolismus endogenních estrogenů a častěji se u nich vyskytují zlomeniny.
Farmakologické intervence
Kromě suplementace vápníkem a vitaminem D byly u osob s rizikovými faktory osteoporózy hodnoceny různé farmakologické intervence. V tomto ohledu jsou ženy po menopauze s rizikovými faktory a denzitometrickými kritérii osteopenie vnímavé k preventivní léčbě. Bylo tedy prokázáno, že estrogeny, etidronát, alendronát a raloxifen jsou účinné v prevenci úbytku kostní hmoty. Vzhledem k jejich možným nežádoucím účinkům a velkému počtu pacientů, kteří musí být léčeni, aby se předešlo zlomeninám, by se však jejich použití mělo omezit na specifické případy, pokud není léčba odůvodněna jinými faktory než prevencí osteoporózy. Samostatnou pozornost je třeba věnovat pacientům, kteří vyžadují dlouhodobou léčbu glukokortikoidy (7,5 mg prednisonu nebo ekvivalent po dobu delší než tři týdny). V těchto případech se jako účinná ukázala farmakologická intervence bisfosfonáty (alendronátem nebo risendronátem).
Léčba
Léčba osteoporózy není zdaleka uspokojivá. K tomu přispívají dvě okolnosti:
Léčba zaměřená na oddálení kostní resorpce je mnohem účinnější než léčba zaměřená na podporu remineralizace. To znamená, že léčba musí být preventivní a musí být zahájena dříve, než dojde k nevratnému poškození kostní struktury.
Obtížnost identifikace rizikových faktorů. Epidemiologické údaje ukazují, že relativní riziko zlomeniny se zvyšuje 2-3krát na každou standardní odchylku poklesu hustoty kostí od průměru. Přesné měřicí zařízení však není běžně dostupné (nejlepší technikou je dvouenergetická rentgenová absorpciometrie). V populaci neexistuje žádné systematické měření, ani není jasné, zda je opodstatněné. Osteoporóza se tradičně diagnostikuje při první zlomenině.
Kombinace výše uvedených faktorů má dva nepříznivé důsledky. První z nich je, že vede k preventivní léčbě bez snadné identifikace přesných rizikových skupin. Nejzkušenější a pravděpodobně nejúčinnější léčba estrogeny může sloužit k dokreslení situace: pro dosažení maximální účinnosti by měla být zahájena co nejdříve po menopauze, dříve než dojde k nadměrnému úbytku minerální hmoty (urychlenému v časných postmenopauzálních letech). To znamená zahájit léčbu ve věku 50-60 let, aby se předešlo stavu, který se obvykle projeví ve věku 70-80 let, aniž by bylo možné ji přerušit, protože přínos z hlediska zachování kostní hmoty se po ukončení podávání rychle ztrácí. Je vidět zájem o přesnou identifikaci potenciálních pacientů a také význam poměru přínosu a rizika zvolené léčby.
Druhým nepříznivým důsledkem situace je neznalost aspektu přínosu a rizika léčby. Nedostatek znalostí je způsoben především tím, že je obtížné korelovat minerální hustotu s rizikem zlomenin, s výjimkou obecných pojmů. To znamená, že k definování léčby jako účinné nestačí prokázat významné rozdíly v kostní denzitě (což je při současných metodách poměrně jednoduché), ale spíše rozdíly ve výskytu zlomenin, což vyžaduje velmi dlouhé studie s velkým počtem pacientů.
Z tohoto důvodu byly skutečné důkazy o terapeutické účinnosti léčby tak běžné, jako jsou estrogeny nebo kalcitonin, získány teprve nedávno a důkazy epidemiologické povahy jsou mnohem četnější než důkazy založené na kontrolovaných klinických studiích. S tím souvisí i skutečnost, že většina studií je prováděna v období bezprostředně po menopauze a nikoli ve věkové skupině, kde dochází k většině zlomenin (nad 70 let). V současné době také neexistují žádné srovnávací studie účinnosti různých léků.
Naproti tomu je pokrok v diagnostice osteoporózy před zlomeninou. Vliv má klasifikace WHO založená na hustotě kostní hmoty, která definuje osteoporózu jako hustotu kostní hmoty o 2,5 směrodatné odchylky nižší než u mladého dospělého člověka (tabulka 3).
Měření biochemických markerů je zatím v plenkách, ale v budoucnu může být cestou k lepší identifikaci rizikových skupin.
Tabulka 4 uvádí rizikové faktory osteoporózy u žen po menopauze.
Estrogeny
Zpomalují demineralizaci. Mechanismus není dobře znám, ale předpokládá se, že jde o přímou reakci na kost, protože na osteoblastech byly objeveny estrogenové receptory.
Náhradní léčba estrogeny je nejzkušenější z léčby osteoporózy a má nejvíce důkazů o účinnosti. Přináší významný rozdíl v hustotě kostní hmoty ve prospěch léčených pacientů a důkazy naznačují, že se to projevuje 35-60% snížením výskytu zlomenin při léčbě trvající déle než 5 let. Nejlepších výsledků se dosahuje v prevenci zlomenin páteře, zatímco zlomeniny v mimopáteřních kostních lokalizacích jsou léčbou estrogeny chráněny poněkud méně.
Doporučuje se začít s léčbou co nejdříve po menopauze, protože úbytek kostní hmoty je v prvních letech urychlen, i když v poslední době existují důkazy, které ukazují ochranný účinek estrogenů v případech již vzniklé osteoporózy a při předchozích zlomeninách. Zavedení účinných alternativ však vedlo k přehodnocení dlouholeté otázky rizika rakoviny prsu při dlouhodobé léčbě. Existuje trend omezit délku substituční léčby estrogeny na 10-12 let a poté v případě potřeby použít jiné léky.
Transdermální estrogeny (náplast 50 nebo 100 µg denně) mají u osteoporózy stejný účinek jako perorální estrogeny.
Jedním z potenciálně významných problémů při dlouhodobém užívání estrogenů je jejich schopnost stimulovat proliferaci endometria, což zvyšuje riziko vzniku karcinomu endometria. Vzhledem k tomu, že progestageny jsou schopny tento stav omezit, doporučuje se jejich spojení u žen s intaktní dělohou.
Modulátory estrogenových receptorů
Zpomalují demineralizaci. Jedná se o léky, které interagují s estrogenovým receptorem a v závislosti na tkáni a fyziologickém kontextu vyvíjejí agonistické nebo antagonistické účinky. Mají typické estrogenní účinky na kost a snižují resorpci a celkový metabolický cyklus kosti. V prsní a děložní tkáni však vyvolávají antiestrogenní účinky, i když se to projevuje menším uterotrofním účinkem.
Účinnost kalcitoninu při zachování kostní hmoty je podobná jako u estrogenů a dlouhodobé nežádoucí účinky jsou menší
Prvním lékem tohoto typu, který byl uveden na trh, byl raloxifen. 24měsíční studie ukazují zvýšení celkové tělesné kostní hustoty o 1,2-2 %, přičemž v oblasti bederní páteře a kyčlí o 1,3-2,4 %. Rovněž způsobuje změny biomarkerů kostního cyklu podobné těm, kterých se dosahuje s estrogeny. Má příznivé účinky na plazmatické lipidy, i když méně výrazné než estrogeny, zejména pokud jde o HDL. Nevyvolává aktivaci endometria a nezdá se, že by byl spojen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu.
Kalcitonin
Kalcitonin zpomaluje demineralizaci. Je to hormon, který se podílí na přirozené regulaci metabolismu vápníku v kostech a jeho hlavním účinkem je inhibice osteoklastů.
Účinnost kalcitoninu při zachování kostní hmoty je podobná jako u estrogenů a dlouhodobé nežádoucí účinky jsou malé. Další výhodou pro některé pacienty je skutečnost, že zmírňuje bolest kostí.
Hlavní překážkou jeho účinného použití byla nutnost kontinuálního injekčního podávání. Z tohoto důvodu a z ekonomických důvodů jsou zkušenosti s prevencí osteoporózy poměrně omezené, přestože se lék v této zemi široce používá. Až do roku 1992 neexistovaly žádné klinické důkazy, které by potvrzovaly, že působení na hustotu kostí vede ke snížení rizika zlomenin. Nové studie byly umožněny zavedením přípravků pro intranazální podání, které výrazně usnadňují kontinuální podávání. Existují však údaje zpochybňující účinnost intranazálního kalcitoninu v prevenci úbytku kostní hmoty u žen s nedávnou menopauzou.
Dávky jsou 100 IU lososího kalcitoninu – nebo 0,5 mg lidského kalcitoninu – denně nebo střídavě intramuskulárně či subkutánně. Intranazální cesta je jednoznačně vhodnější, ale vzhledem k problémům s dostupností jsou nutné dávky 200 IU denně. Suplementace vápníkem se často podává k prevenci sekundární hyperparatyreózy.
Vápník
Zpomaluje demineralizaci, pravděpodobně proto, že zvýšená kalcemie inhibuje sekreci parathormonu.
Názor na užitečnost suplementace vápníkem se mění. Od skepse před několika lety (založené na skutečnosti, že četné studie neprokázaly ochrannou účinnost) došlo k posunu k příznivému postoji na základě nových klinických důkazů a reinterpretace předchozích výsledků.
Základním kritériem nové interpretace je minimalizace významu údajů z prvních 5 let po menopauze, protože vápník nemůže působit proti zrychlené dekalcifikaci v důsledku nedostatku estrogenu. Výsledky v tomto období naznačují nedostatečnou účinnost, která není zcela reálná.
Po počátečním postmenopauzálním období údaje naznačují, že pravidelná suplementace vápníkem významně zpomaluje rychlost dekalcifikace. Jedna studie také prokázala 30% snížení výskytu zlomenin kyčle u pacientů užívajících denně 1200 mg trikalciumfosfátu a 800 IU vitaminu D. Relativní význam vápníku a vitaminu D pro výsledek není znám, ale předpokládá se, že hlavní úlohou vitaminu D je usnadnit vstřebávání vápníku. Několik studií, v nichž se používal vitamin D nebo kalcitriol (hormonálně aktivní forma vitaminu D) bez suplementace vápníkem, totiž nepřineslo žádný účinek na výskyt zlomenin kostí.
Z výše uvedených důvodů nabývá na významu suplementace vápníkem, která byla v každém případě již tradiční a téměř povinnou léčbou osteoporózy, protože neexistovalo mnoho alternativ a zdála se intuitivně správná. Optimální dávka nebyla stanovena. Současná doporučení se pohybují kolem 1 500 mg denně spolu s 400-800 IU vitaminu D. Nejvhodnější je podávat jej v několika dávkách v době jídla a používat šumivé nebo rozpustné přípravky pro usnadnění vstřebávání, které je u starších osob často zhoršené.
Bisfosfonáty
Zpomalují demineralizaci. Jedná se o chemické varianty pyrofosfátů, které tvoří minerální strukturu kostí. Bisfosfonáty jsou odolnější vůči hydrolýze než pyrofosfonáty. V dávkách používaných při osteoporóze se nevstřebávají do struktury kosti, ale jsou absorbovány krystaly hydroxyapatitu, a jakmile se tam dostanou, inhibují činnost osteoklastů.
Bisfosfonáty se původně používaly při Pagetově chorobě, ale díky dobrým výsledkům při osteoporóze se staly další základní léčbou. Jako první prokázal účinnost, pokud jde o zvýšení hustoty kostí a snížení výskytu nových zlomenin, etidronát disodný, ale jeho nevýhodou je, že při trvalém užívání dochází k narušení remineralizace a vzniku osteomalacie. Z tohoto důvodu musí být léčba intermitentní (400 mg/den po dobu 2 týdnů, opakovaně každé 3 měsíce, při zachování příjmu vápníku v intervalu).
Alendronát je nověji zavedený bisfosfonát, speciálně vybraný pro své vlastnosti vhodné pro léčbu osteoporózy. Hlavní výhodou je, že může být podáván kontinuálně, protože nemá nepříznivý vliv na mineralizaci.
Dávky 10 mg alendronátu denně vedou po 3 letech léčby ke zvýšení kostní denzity v bederní páteři (o 9 %) a krčku stehenní kosti (o 6 %) a významně snižují výskyt zlomenin (o 50 % u zlomenin obratlů). Kromě toho alendronát prokázal jasnou účinnost v léčbě a prevenci osteoporózy vyvolané glukokortikoidy.
Obecnou nevýhodou bisfosfonátů je, že se špatně vstřebávají. Je třeba se snažit podávat je nalačno. Alendronát by se měl užívat vestoje a zapíjet sklenicí vody, aby se předešlo případnému zánětu jícnu.
Fluorid sodný
Působí zvýšení minerální hustoty kostí, pravděpodobně stimulací osteoblastů.
Fluorid sodný byl první látkou, která prokázala schopnost vyvolat trvalé zvýšení kostní hustoty, zejména v trabekulární kosti.
K jeho použití přetrvávají výhrady kvůli možnosti, že vytvořená kost může být méně odolná než normální kost.
Považování osteoporózy za skutečný problém veřejného zdraví odůvodňuje zavedení účinných preventivních a léčebných opatření
Studie před několika lety ukázala, že zvýšení hustoty kostí se neprojevuje ve snížení počtu zlomenin obratlů, a co je důležitější, že se významně zvyšuje výskyt neobratlových zlomenin. Nežádoucích účinků bylo více než u jiné léčby (bolest a synovitida dolních končetin, gastrointestinální potíže s možným krvácením).
Pozdější studie s použitím nižších dávek a přípravku s opožděným uvolňováním přinesla lepší výsledky jak v terapeutické účinnosti, tak ve snášenlivosti. Zdá se, že účinnost fluoridů je velmi závislá na dávce a dostatečném příjmu vápníku.
Fluorid sodný způsobuje podráždění žaludku, které může být sníženo, pokud je lék podáván společně se suplementací vápníku. Může také vyvolat stresové zlomeniny, což je stav známý také jako syndrom bolestivých dolních končetin.
Dokud tedy nebudou dobře definovány podmínky používání fluoridů, nelze jejich široké používání doporučit.
Závěr
Považování osteoporózy za skutečný problém veřejného zdraví odůvodňuje zavedení účinných preventivních a léčebných opatření. Primárním cílem by tedy mělo být zabránit první zlomenině a zachovat integritu kosti zvýšením kostní hmoty a zlepšením kvality kosti. Suplementace vápníkem a vitaminem D by měla být doporučena jako součást preventivních opatření u všech rizikových osob a jako doplňkové opatření v případě, že jsou indikovány antiosteoporotické léky. Dostupné důkazy poskytují uspokojivé výsledky u v současnosti používaných antiresorpčních léků. Nadcházející komercializace účinných a bezpečných anabolických látek navíc umožní zavedení kombinovaných léčebných režimů, které podstatně změní průběh onemocnění.
Všeobecná bibliografie
Technické oddělení Generálního shromáždění COF. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid, 2000.
Farreras P, Rozman C, et al. Medicina interna. 13. ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros, 1995; s. 1068-74.
Muñoz-Torres M, Alonso G, Mezquita P. Prevence a léčba osteoporózy. Endocrinol Nutr 2003;50(1): 1-7.
Pejenaute ME. Problematika osteoporózy (epidemiologie). Jano 2001; 61(1404):55-60.
Rico Lenza H. Osteopenie a osteoporóza. Medicine 2002;8(83):4465-74.
Rodés J, Guardia J, et al. Medicina interna. Barcelona: Masson, 1997; s. 2799-806.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT. Salud Total de la Mujer 2001;3(1):41-8.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT.