McDonnell získala v roce 1981 cenu Obie za nejlepší ženský herecký výkon ve hře Zátiší. Na Broadwayi účinkovala v inscenacích Execution of Justice, The Heidi Chronicles a Summer and Smoke.
Po více než 21 letech práce v divadle a televizi prorazila McDonnellová v roce 1990 ve filmu jako Standa s pěstí, dcera amerických osadníků vychovávaná indiány kmene Siouxů ve filmu Kevina Costnera Tanec s vlky. McDonnellová, která ztvárnila adoptivní dceru postavy Grahama Greenea Kicking Bird, byla tehdy ve svých 37 letech jen o 10 měsíců mladší než Greene a o necelé dva roky mladší než Tantoo Cardinalová, která hrála její adoptivní matku Black Shawl. Za tuto roli byla nominována na Oscara za nejlepší ženský herecký výkon ve vedlejší roli.
Rolií ve filmu Ryba vášnivá (1992) získala McDonnellová další nominaci na Oscara, tentokrát za nejlepší ženský herecký výkon v hlavní roli. Mezi její další významné filmy patří Grand Canyon (1991), Tenisky (1992), Den nezávislosti (1996) a Donnie Darko (2001). McDonnellová si také zahrála s Patrickem Swayzem ve filmu Tygr Varšava z roku 1988. V roce 1997 hrála soudkyni ve filmu 12 rozhněvaných mužů.
V televizi měla McDonnellová první stálou roli v roce 1980 v telenovele As the World Turns. V roce 1984 si zahrála v krátce vysílané lékařské komedii E/R. Shodou okolností hostovala v roce 2001 ve stejnojmenném lékařském seriálu stanice NBC Pohotovost. Za roli Eleanor Carterové v tomto seriálu byla nominována na cenu Emmy. V letech 2008 a 2009 hrála ve třech epizodách seriálu Grey’s Anatomy doktorku Virginii Dixonovou, chirurgyni s Aspergerovým syndromem.
V roce 2003 hrála McDonnellová v minisérii Battlestar Galactica jako Laura Roslinová. Z minisérie vznikl týdenní seriál, v němž si McDonnellová zopakovala roli Laury Roslinové. Seriál skončil v březnu 2009. McDonnellová získala za svůj výkon v seriálu celosvětové uznání, jehož část se projevila, když byla pozvána do Organizace spojených národů na retrospektivu a diskusi s Edwardem Jamesem Olmosem (admirál Adama).
McDonnellová se zúčastnila speciálního zasedání s názvem Battlestar Galactica na Světovém festivalu vědy v roce 2009. Na zasedání vystoupil také Michael Hogan a vědci Nick Bostrom a Kevin Warwick. V roce 2011 se objevila v roli Kate Robertsové, matky postavy Emmy Robertsové ve filmu Vřískot 4.
V letech 2009 až 2012 měla McDonnellová opakovanou roli v seriálu The Closer jako kapitánka Sharon Raydorová, policejní kapitánka v oddělení vyšetřování sil, která se často střetává s postavou Kyry Sedgwickové oceněnou Zlatým glóbem a cenou Emmy. McDonnellová za tuto roli získala v roce 2011 nominaci na cenu Emmy za vynikající hostující herečku v dramatickém seriálu.
Po skončení poslední sezóny seriálu The Closer v roce 2012 pokračovala postava McDonnellové jako hlavní hrdinka ve spin-offu Major Crimes, který měl premiéru 13. srpna 2012 a definitivně skončil v lednu 2018 smrtí její postavy Sharon Raydorové.