Hepatotoxicita

Jak si mohu být jistý, že pacient má lékem způsobené poškození jater?

Popis problému

Hepatotoxicita, termín používaný pro popis poškození jater s možnou jaterní dysfunkcí, je široký pojem. V kontextu této kapitoly se zaměříme na hepatotoxicitu vyvolanou neacetaminofenovými léčivy neboli idiosynkratické lékové poškození jater (DILI). Ačkoli je DILI relativně vzácná v souvislosti s různými chronickými jaterními onemocněními, jako jsou virové hepatitidy, alkoholické a nealkoholické ztukovatění jater a metabolická jaterní onemocnění, jako je hemochromatóza, je důležité ji rozpoznat. Předpokládá se, že DILI se vyskytuje v rozmezí 1 z 10 000 až 1 ze 100 000 případů, ale nedostatečné hlášení a nedostatek jasných diagnostických kritérií a vhodného sledování omezují přesnost skutečné prevalence DILI. Je důležité rozpoznat DILI včas, protože identifikace problému a zastavení podávání léku je rozhodující pro vyřešení jaterního poškození. Údaje totiž naznačují, že jakmile se objeví žloutenka, mortalita se blíží 10 %.

Tabulkový nebo grafický výčet znaků a příznaků

Jaké jsou současné klinické charakteristiky lékového poškození jater?

DILI se může vyskytnout v jakémkoli věku, ale většina hlášených případů se vyskytuje ve věku 18 až 65 let. Obvykle se na vzniku onemocnění podílí jeden lék (>70 %). Stále častěji se jako příčina DILI objevují bylinné nebo potravinové doplňky, které představují 9 % všech případů.

Klinické projevy se značně liší, od asymptomatického zvýšení jaterních enzymů až po hlubokou žloutenku s akutním jaterním selháním. Jak již bylo zmíněno, žloutenka je spojena s 10% rizikem úmrtí. Zvýšení jaterních enzymů lze rozdělit do tří různých skupin:

1. Hepatocelulární: 57-58%

2. Smíšené hepatocelulární/cholestatické: 20-22 %

3. Cholestatické: 20-23 %

S DILI bylo spojeno více než 1100 sloučenin požitých člověkem. Mezi nejčastější léky, které se podílejí na vzniku DILI, patří:

• Antimikrobiální látky: 45 %

Ve dvou velkých prospektivních klinických studiích se nejčastěji jednalo o augmentin (amoxicilin-klavulanát), nitrofurantoin, isoniazid a TMP/SMZ.

• Přípravky centrálního nervového systému: 15%

• Imunomodulační látky: 5 %

• Analgetika/NSAIDS: 5 %

• Antihypertenziva: 5 %

• Antineoplastické látky: 5 %

• Látky snižující hladinu lipidů:

• Zdá se, že četnost užívání bylinných doplňků, zejména těch, které se užívají za účelem hubnutí nebo budování svalů, se zvyšuje s tím, jak stoupá jejich užívání v běžné populaci: 3 %

• . Hydroxycut, zelený čaj a černý kohoš jsou spojovány s hlášenými případy DILI.

Délka doby od požití léku do nástupu příznaků, tzv. doba latence, je značně variabilní, ale obecně činí 1 týden až 3 měsíce.

Až u jedné třetiny pacientů se mohou objevit imunoalergické příznaky sestávající z horečky, vyrážky a eozinofilie, a to obvykle během několika prvních týdnů po expozici léku.

Expozice více než 50 mg/den určitého přípravku zvyšuje riziko vzniku DILI. Dvě studie prokázaly, že 77 až 80 % všech případů DILI se vyskytlo u pacientů užívajících více než 50 mg/den daného léku. Navíc se zdá, že léky s vyšším než 50% jaterním metabolismem jsou spojeny se zvýšeným rizikem DILI.

Až 10 % pacientů s lékovým poškozením jater bude splňovat diagnostická kritéria akutního jaterního selhání se současnou koagulopatií a změněným mentálním stavem.U pacientů, u kterých dojde k rozvoji akutního jaterního selhání, je prognóza špatná s úmrtností přes 40 % a nutností transplantace jater u 40 % pacientů.

Jak potvrdit diagnózu?

Neexistuje žádný „zlatý standard“ pro diagnostiku DILI. Vyžaduje vysoký index podezření a je založena na velmi dobré klinické anamnéze, v níž jsou položeny podrobné otázky týkající se požití léků a vyloučeny jiné dobře definované etiologie poškození jater. Je třeba dbát na posouzení časové souvislosti mezi požitím drogy a nástupem příznaků. Je také velmi užitečné podívat se zpět a zjistit, zda lze získat předchozí soubor základních jaterních enzymů. Typický interval od expozice do nástupu hepatotoxicity je obecně 1 týden až 3 měsíce. Některé významné výjimky jsou uvedeny výše.

Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) je algoritmus, který byl navržen jako pomůcka pro definování kauzality léku. Je poměrně složitý a spolehlivost tohoto algoritmu byla zpochybněna. Proto se RUCAM, ačkoli se využívá ve výzkumu, obvykle nevyužívá v klinické praxi.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) je bezplatný online zdroj podporovaný Národní lékařskou knihovnou a Národním institutem pro diabetes a nemoci trávicího ústrojí a ledvin, který poskytuje podrobné informace o více než 600 lécích (včetně léků na předpis i bez předpisu, bylinných přípravků a doplňků stravy) a jejich uváděné hepatotoxicitě.

Součástí hodnocení poškození jater způsobeného léky je výpočet poměru R podle vzorce: (hodnota ALT / ULN ALT) / (hodnota Alk P / normální hodnota Alk P).Tato hodnota naznačuje vzorec jaterního obrazu, kdy hodnota >5 je definována jako hepatocelulární, <2 jako cholestatická a hodnoty mezi nimi jsou považovány za smíšený vzorec.

Na jaké další nemoci, stavy nebo komplikace se mám u pacientů s lékovým poškozením zaměřit?

Jaké jsou rizikové faktory pro pacienta s léky indukovaným poškozením jater?

Hlavní rizikové faktory

Zdá se, že u specifických léků je zvýšené riziko u dětí a starších osob. U dětí je zvýšené riziko DILI u kyseliny valproové a při užívání aspirinu u Reyeova syndromu. Starší osoby často užívají více léků, což může být spojeno se zvýšeným rizikem DILI. Vzor jaterního poškození může být také odlišný, protože údaje naznačují, že u starších pacientů se častěji vyskytuje cholestatický nebo smíšený vzorec zvýšení jaterních enzymů.

Zda je ženské pohlaví samo o sobě rizikovým faktorem, je sporné. Ačkoli dřívější studie naznačovaly, že ženy jsou vystaveny vyššímu riziku, několik novějších studií naznačuje, že s ohledem na výskyt DILI není mezi pohlavími žádný rozdíl. Údaje však naznačují, že u mladších žen se častěji vyskytuje hepatocelulární vzorec zvýšení jaterních enzymů a že u žen častěji dochází k progresi akutního jaterního selhání.

Pacienti se základní chronickou hepatitidou B nebo C mohou mít zvýšené riziko DILI, zejména při užívání některých léků, např. antituberkulotik. Koinfekce hepatitidou B nebo C v souvislosti s HIV může pacienty predisponovat k DILI. Naproti tomu pacienti s nealkoholickým ztukovatěním jater (NAFLD) se nezdají být vystaveni zvýšenému riziku DILI, včetně statinů.

Zdá se, že zvýšenému riziku DILI jsou vystaveni také pacienti s diabetem. Údaje ze sítě Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) ukazují, že pacienti s diabetem mají více než 2násobně zvýšené riziko DILI.

Genetické asociace

Potenciální genetické rizikové faktory zřejmě existují u některých pacientů s idiopatickou DILI. Genetická variabilita lidského leukocytárního antigenního systému (HLA) byla nedávno uznána za nejdůležitější rizikový faktor DILI. Celogenomové asociační studie (GWAS) ukázaly, že genotyp HLA-B*5701 (rs2395029) je u DILI asociované s flukloxacilinem spojen s poměrem šancí 80,6 (95% CI:22,8-284,9) pro DILI. Na klinické úrovni to i přes tento vysoký poměr šancí vzhledem k vzácnosti flukloxacilinu s DILI znamená absolutní riziko vzniku DILI 1 z 500-1000, pokud je tato mutace identifikována.

Další GWAS zjistily variantu HLA spojenou s ximelagatranem. Tyto dvě studie připravily půdu pro budoucí farmakogenetické studie.

Jaká je správná terapie pro pacienta s lékovým poškozením jater?

Management pacientů s podezřením na DILI

Vylučte jiné etiologie zvýšení jaterních enzymů. Pokud se u pacienta projevuje hepatocelulární vzorec zvýšení jaterních enzymů, pak zajistěte virové sérologie na hepatitidy A, B a C a v některých případech se doporučuje přímo změřit virovou nálož.

Nejnovější údaje naznačují, že viníkem může být také hepatitida E, a mělo by se zvážit také vyšetření na tuto virovou infekci. Mělo by se také uvažovat o autoimunitní hepatitidě, protože může napodobovat DILI.

Pokud se projevuje smíšeným nebo cholestatickým obrazem, mělo by se zvážit také zobrazovací vyšetření jater. Běžně se začíná ultrazvukem břicha, ale v některých případech je opodstatněné pořízení magnetické rezonance s dobrým zobrazením žlučového systému.

Po získání důkladné lékové anamnézy a identifikaci podezřelého léku by měl být tento okamžitě vysazen.

Provedení jaterní biopsie není vždy nutné, nicméně je třeba ji zvážit, pokud po vyšetření zůstává v diferenciálu autoimunitní hepatitida.Mezi další případy, kdy je třeba zvážit provedení jaterní biopsie, patří pacienti, kteří přestanou užívat podezřelou látku, ale nadále dochází ke zvýšení jaterních biochemických testů nebo ke zhoršení jaterních funkcí, k nesnížení ALT nebo AP o 50 % nebo více po 1-2 měsících nebo k přetrvávajícím abnormalitám jaterních biochemických testů po 6 měsících.

Pokud je podezřelá látka vysazena a byla stanovena diagnóza, je rozhodující dobrá podpůrná péče. Kromě toho je třeba zvážit použití intravenózního N-acetylcysteinu (NAC). Údaje z nedávné dvojitě zaslepené studie ukázaly, že 72hodinová infuze NAC zlepšila přežití bez transplantace, i když celkové přežití po 3 týdnech se nezlepšilo. Největší prospěch z infuze NAC měli pacienti, u nichž se na počátku onemocnění objevilo kóma I. až II. stupně. Použití steroidů nebo kyseliny ursodeoxycholové nelze obhajovat vzhledem k malému množství pozitivních klinických údajů podporujících jejich použití.

Jaká je nejúčinnější počáteční terapie?

Přerušte působící látku.

Výčet obvyklých počátečních terapeutických možností, včetně pokynů pro použití, spolu s očekávaným výsledkem terapie.

N/A

Výčet podskupiny léčebných postupů druhé linie, včetně pokynů pro výběr a použití těchto záchranných léčebných postupů

N/A

Výčet těchto postupů, včetně případných pokynů pro sledování nežádoucích účinků.

N/A

Jak mám sledovat pacienta s léky indukovaným poškozením jater

Dlouhodobé obavy

Většina pacientů, u kterých dojde k DILI, se zcela zotaví. Chronické jaterní onemocnění se však může vyvinout u 6 až 14 % pacientů s DILI. V nedávné prospektivní studii zůstaly 6 měsíců po vzniku DILI zvýšené jaterní enzymy u 14 % případů. Nezdá se, že by se to promítlo do nepříznivých klinických výsledků, i když, jak ukázala 10letá sledovací studie ze Švédska, rozvoj klinicky významného jaterního onemocnění byl menší než 4 %.

Některé léky jsou spojovány s rozvojem DILI a autoimunitního onemocnění jater. To je typicky charakterizováno výskytem vysokého titru autoprotilátek. Mezi léky spojené s tímto rozvojem patří:

1. Hydralazin

2. Diklofenak

3. Nitrofurantoin

4. Hydralazin

5. Diklofenak

5. Minocyklin

Progrese do akutního jaterního selhání

Akutní jaterní selhání (ALS) způsobené idiosynkratickou DILI je třeba odlišit od ALS vyvolané acetaminofenem tím, že u pacientů s idiosynkratickou DILI je přítomno pouze mírné zvýšení sérových aminotransferáz. Téměř všechny ostatní formy ALF, včetně acetaminofenem indukované, se projeví výrazně vyšším zvýšením sérových aminotransferáz.

Odhaduje se, že přibližně čtvrtina pacientů s idiosynkratickou DILI ALF se projeví imunoalergickou reakcí charakterizovanou časnou vyrážkou, horečkou, eozinofilií nebo pozitivitou autoprotilátek. Velký, multicentrický, prospektivní americký klinický registr ALF nedávno ukázal, že 11 % hlášených případů ALF bylo způsobeno idiosynkratickou DILI. Nejpravděpodobnějším viníkem DILI ALF byla třída antimikrobiálních léčiv (46 %), přičemž nejčastěji se jednalo o isoniazid, nitrofurantoin a TMP-SMZ. Sedmdesát procent případů tvořily ženy. Přežití bez transplantace bylo 27 % a bylo předpovídáno na základě stupně jaterní dysfunkce, obvykle hodnocené podle stupně kómatu, zvýšení bilirubinu a koagulopatie.

Hepatotoxicita vyvolaná statiny

Statiny jsou jedním z nejčastěji předepisovaných léků na světě a klinické studie prokázaly, že jsou velmi bezpečné – u méně než 3 % pacientů došlo ke zvýšení sérových aminotransferáz na více než trojnásobek horní hranice normy. Dosud bylo v literatuře popsáno celkem 113 případů DILI způsobených statiny. S využitím sítě DILI ve Spojených státech a španělského registru se zdá, že statiny představují přibližně 3 % všech hlášených případů DILI.

Ačkoli se většina pacientů z onemocnění zotavila, některé případy progredovaly do ALF a smrti nebo nutnosti transplantace jater. V dosud největší sérii hlášených 73 případů DILI souvisejících se statiny ze Švédska došlo ke 2 úmrtím a 1 transplantaci jater. Údaje ze studie ALF Study Group navíc ukazují, že statiny byly jako příčina ALF uvedeny v 6 případech (4,5 %). Pravděpodobně v důsledku jejich častějšího užívání byly atorvastatin a simvastatin označeny za nejčastější statiny spojené s DILI. Zajímavé je, že atorvastatin je spojován s cholestatickým poškozením jater a simvastatin spíše s hepatocelulárním poškozením.

Hepatotoxicita vyvolaná acetaminofenem (v závislosti na dávce)

Na hepatotoxicitu vyvolanou acetaminofenem v závislosti na dávce je třeba mít podezření, pokud se u pacienta objeví sérové aminotransferázy v řádu tisíců s pouze mírným zvýšením sérového bilirubinu. Poškození jater se obvykle projeví 12 až 72 hodin po požití a bez léčby následuje jaterní selhání za 72 až 96 hodin. Podle skupiny pro studii ALF ve Spojených státech představuje paracetamol 50 % všech případů ALF.

Pacienti s encefalopatií a/nebo selháním ledvin jsou vystaveni největšímu riziku úmrtí a tito pacienti vyžadují intenzivní péči a okamžité odeslání na jednotku pro transplantaci jater.

Péče o pacienty s předávkováním paracetamolem zahrnuje dva různé cíle:

První. Odstranění všech zbývajících fragmentů tablet, aby se snížila další absorpce léčiva. Toho se dosáhne výplachem žaludku, vyvoláním emeze ipekakovým sirupem a podáním aktivního uhlí. Toto by mělo být zavedeno během prvních 12 až 24 hodin, aby se optimalizovala účinnost.

Druhé. Měla by být zvážena léčba NAC. Pomocným nástrojem při rozhodování, zda by měl být pacient léčen NAC, může být Rumackův nomogram. Tento nomogram byl navržen k posouzení pravděpodobnosti vzniku hepatotoxicity u pacienta v důsledku předávkování paracetamolem. Pokud je rozhodnuto o zahájení léčby, měla by být vyzkoušena perorální léčba, pokud pacient snáší p.o. Počáteční nasycovací dávka je 140 mg/kg a poté 70 mg/kg každé 4 hodiny po dobu celkem 72 hodin nebo je INR nižší než 1,5. Pokud je INR nižší než 1,5, je třeba vyzkoušet perorální léčbu. Alternativně, pokud pacient netoleruje p.o., lze pacientovi podávat NAC intravenózně jako kontinuální infuzi podle stejných parametrů.

Jaké jsou důkazy?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. “ ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury (Klinické pokyny ACG: diagnostika a léčba idiosynkratického lékového poškození jater)“. Am J Gastroenterol. 109. svazek. 2014. s. 950-966. (Nedávno zveřejněné klinické pokyny ACG k diagnostice a léčbě DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. “ Příčiny, klinické rysy a výsledky prospektivní studie léky vyvolaného poškození jater ve Spojených státech“. Gastroenterology. vol. 135. 2008. s. 1924-1934. (Tato studie ze sítě Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) sponzorované NIH informuje o prospektivní analýze 300 pacientů na území Spojených států, u nichž byla diagnostikována DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. “ Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over the 10-year period“ (Léky vyvolané poškození jater: analýza 461 případů zaslaných do španělského registru za období 10 let). Gastroenterology. vol. 129. 2005. s. 512-521. (Tato práce je další rozsáhlou prospektivní analýzou více než 400 případů DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. „Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing“. J Hepatol. 2011. (Autoři shrnují 12letý soubor nežádoucích příhod souvisejících s užíváním statinů ve Švédsku. Zjistili, že statiny byly spojeny s DILI v míře 1,2/100 000 uživatelů. Třetina pacientů měla žloutenku a 3/73 (4 %) zemřeli na akutní selhání jater nebo jim byla transplantována játra. Nejčastěji uváděným statinem byl atorvastatin (41 % případů), který byl nejčastěji spojen s cholestatickým nebo smíšeným obrazem zvýšení jaterních enzymů.“

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. “ Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals“. Hepatology. vol. 47. 2008. s. 2003-2009. (Tato studie zjistila, že většina DILI se vyskytuje při dávkách vyšších než 50 mg/den.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. „Oral medicines with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events“. Hepatology. vol. 51. 2010. s. 615-620. (Tato studie ukázala, že perorální léky s vyšším než 50% jaterním metabolismem mají vyšší riziko DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. „Léky indukované akutní jaterní selhání: výsledky americké multicentrické prospektivní studie“. Hepatology. vol. 52. 2010. s. 2065-2076. (Tento prospektivní americký registr případů akutního selhání jater ukazuje, že 11 % všech případů je způsobeno idiosynkratickým DILI, přičemž největší počet případů lze připsat antimikrobiálním látkám.“

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. “ Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex“. Hepatology. vol. 49. 2009. s. 2001-2009. (Autoři použili údaje z prospektivního španělského registru a ukázali, že zvýšení cholestatických enzymů je spojeno s vyšším věkem a převahou mužů, zatímco mladší věk a ženské pohlaví jsou spojeny s větším zvýšením hepatocelulárních enzymů)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. “ Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury (Spolehlivost Rousselovy Uclafovy metody hodnocení kauzality pro hodnocení kauzality u léky vyvolaného poškození jater)“. Hepatology. vol. 48. 2008. s. 1175-1183. (Tato studie upozorňuje na problémy se spolehlivostí metody RUCAM pro stanovení diagnózy DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. „The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice“. J Hepatol. vol. 50. 2009. s. 511-517. (Autoři uvádějí, že při desetiletém sledování po prodělanémDILI se u méně než 4 % pacientů vyvinulo klinicky významné jaterní onemocnění.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. “ Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure“. Gastroenterology. vol. 137. 2009. s. 856-864. (Tato studie byla dvojitě zaslepenou prospektivní studií, která hodnotila účinnost N-acetylcysteinu při léčbě nonacetaminofenového akutního selhání jater. Výsledky ukazují, že NAC u některých pacientů zlepšuje přežití bez transplantace)

.